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新型コロナウイルス感染症の治療におけるイベルメクチンの有効性が証明されているにもかかわらず、一流学術誌の一部の研究ではそうではないと結論付けています。
どのデータを信頼すべきでしょうか?
COVID-19の治療にイベルメクチンを使用することは、現在も議論が続いています。
中心的な対立は、多くの医師がイベルメクチンの使用に成功したと報告している一方で、主要なジャーナルに掲載されたいくつかの研究は、実際には効果がないことを示唆していることです。
FDAは最近、イベルメクチンに関する誤った情報を削除していますが、FDAはイベルメクチンの有効性に関する当初の立場、つまり証拠がないという立場を維持しています。
イベルメクチンを信頼する人々は、効果がないことを示す研究は詐欺的であると主張し、COVID-19の治療へのイベルメクチンの使用に懐疑的な人々は、イベルメクチンを反科学的な陰謀論と見なしています。
抗ウイルス薬の臨床試験を何十回も実施してきた数十年の研究経験を持つ専門家として、私はイベルメクチンの効果がないと主張する研究を深く掘り下げることにしました。私が見つけたものは、私に衝撃を与えました。
レガシーメディアレポートの非効率性
多くの前臨床試験により、イベルメクチンは、ウイルス感染に対する最初の影響から、ウイルスが体内で引き起こす病理学的変化まで、COVID-19に幅広い影響を与えることがわかっています。
イベルメクチンは、細胞内のSARS-CoV-2の付着、拡散、複製のライフサイクル全体を阻害します(1、2、3)。
さらに、イベルメクチンには抗炎症作用と臓器保護作用があり、COVID関連の重篤な肺障害や急性呼吸窮迫症候群、心臓関連の合併症、血栓から保護する可能性があります。
イベルメクチンは、パクスロビド、モルヌピラビル、レムデシビルなど、ウイルスを標的とするだけで抗炎症作用や臓器保護作用がない他の薬の承認されている抗ウイルス効果を上回っています。モノクローナル抗体は、各変異体に特異的に構築する必要があり、非常に高価です。
製薬業界では、薬のメカニズムが実証された後、薬の有効性と安全性を評価するために臨床試験が一般的に使用されます。臨床試験には、観察と介入の2種類があります。
観察研究は、多くの場合、臨床、病院、または地域の医師によって、薬物の効果を分析するために実施されます。データは、最小限の干渉で臨床診療で観察されたように収集されます。
多くの医師は、イベルメクチンが患者にプラスの効果をもたらすことを観察しています。ブラジルで88,000人以上の患者を対象に実施された観察研究では、イベルメクチンは非使用者と比較して、感染率、死亡率、入院率をそれぞれ49%、92%、100%低下させることが示されました。
製薬会社は、米国食品医薬品局(FDA)が定めた承認基準を満たす介入試験を実施することが義務付けられています。ランダム化臨床試験(RCT)は、これらの要件を満たすために頻繁に利用されます。このタイプの研究はゴールドスタンダードと見なされており、患者の1つのグループを特定の薬を投与し、他のグループは投与しないようにランダムに割り当て、結果を比較します。
法的にも医学的にも、イベルメクチンは他の疾患に対してすでにFDAによって承認されているため、COVID-19を治療するために適応外で処方することができます。
多くの医師が患者の治療におけるイベルメクチンのプラスの効果を観察していますが、メディアは、COVID-19の治療には効果がないと結論付けたいくつかの選択されたRCTからのデータを特に強調しています。
しかし、これらのRCTではいくつかの重要な側面が見落とされていた。
不適切な投与
薬の治療効果は、体内で適切な濃度に達し、数日間そこに留まり、十分な時間を確保して初めて観察できます。
不適切な投与は、イベルメクチンが効果がないと判断したRCTの主要な問題であった。
推奨用量
メルクのイベルメクチン(商品名ストロメクトール)の添付文書によると、寄生虫症の治療には0.2mg/kgの単回経口投与が公式に推奨されています。COVID-19の正式な投与量はありません。
COVID-19の治療に推奨されるイベルメクチンの投与量は、世界中の医師の臨床経験に基づいています。
Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) のガイドラインでは、曝露直後に毎日 0.4 mg/kg のイベルメクチンを服用することを推奨しています。累積用量が200mgを超えると、COVID-19に感染するリスクはほぼゼロであることが示されています。
複数の適応症を持つ薬は、病気ごとに異なる用量を持つのが一般的です。
さらに、イベルメクチンは、空腹時ではなく食事と一緒に摂取した場合の方がバイオアベイラビリティが2.6倍高いため、食品と一緒に投与する必要があります。メルクの添付文書(2022年5月改訂)もこれを支持し、「高脂肪食の後に30mgのイベルメクチンを投与すると、空腹時に30mgのイベルメクチンを投与した場合と比較して、バイオアベイラビリティが約2.5倍に増加した」と述べています。
FLCCCのガイドラインでは、イベルメクチンを「吸収を高めるために食事と一緒に、または食事の直後に」服用することも推奨しています。
しかし、この重要な投薬情報は、処方者のデジタルリファレンス(PDR)として知られる一般的に使用される薬の処方リソースには反映されていません。錠剤を服用する前後2時間以内に食べ物を食べないでください。
したがって、人が断食中に用量を服用した場合、推奨用量の40%しか摂取していません。体重が多い患者の場合、過少投与の影響はさらに大きくなる可能性があります。
RCT研究では不適切な投与が用いられた
3月に発表された最新のPRINCIPLE試験では、イベルメクチンは0.3mg/kgでわずか3日間使用されました。さらに、食事なしでイベルメクチンを投与するように設計されており、「参加者は、イベルメクチンを服用する前後2時間は何も食べないようにアドバイスされました」
2022年10月にJAMA誌に掲載された別のRCT ACTIV-6では、イベルメクチンは空腹時に水で服用すべきである(食前30分または食後2時間)と記載されており、イベルメクチンは空腹時に空腹時に投与された。
イベルメクチンは、0.4mg/kgを3日間投与されたと報告されていますが、これは本来あるべき期間よりもはるかに短い期間です。しかし、付録16.3.3のプロトコル表4では、正確な投与量は0.269 mg / kgと低く、0.4 mg / kgは実際には上限用量にすぎず、実際の用量ではありません。
世界的に認められている研究ガイドラインICHのGood Clinical Practiceによると、臨床試験は倫理原則に従わなければなりません。これを怠ると、研究の不正行為または詐欺と見なされ、誠実さの原則に違反します。
2021年3月に発表された別のJAMA研究では、軽度のCOVID-19患者に対して、空腹時に0.3mg/kgを5日間摂取することを提案し、同じ過ちを繰り返しました。
2022年3月にNew England Journal of Medicineに掲載されたTOGETHERとして知られるRCT研究では、0.4mg/kgのイベルメクチンをわずか3日間過少投与し、食物との投与については言及していませんでした。
それにもかかわらず、この低用量でも、イベルメクチンはプラセボと比較して、入院率、死亡率、および人工呼吸器の必要性を低下させました。
過少投与にもかかわらず臨床的改善。
これらのRCT研究に基づいて、イベルメクチンが効果がなかったと結論づけることは不適切であり、デザインに重大な欠陥がある。
研究デザインが不十分であったにもかかわらず、イベルメクチンは臨床的利益を示し、命を救った。
PRINCIPLE試験では、イベルメクチン群では自己申告による回復が通常のケアよりも短く、中央値は2.06日減少しました。統計分析により、事前に定義された優位性基準を満たしていることが示されました。
さらに、分析の結果、イベルメクチンはCOVID-19関連の入院と死亡を効果的に減少させることが示されました。イベルメクチン群の患者2,157人のうち、入院または死亡を経験したのはわずか1.6%であったのに対し、通常治療群の患者3,256人中4.4%であった。
低用量のイベルメクチンでさえ、命を救う可能性が実証されています。しかし、著者らは、「COVID-19に対するイベルメクチンは、回復、入院、または長期的な転帰において臨床的に意味のある改善をもたらす可能性は低い」と結論付けています。
一方、報告書の付録には、イベルメクチンで治療された患者で、すべての症状、全身の不調、筋肉痛、頭痛を緩和するのにかかった時間など、記録された数十の臨床的利益が含まれています。症状の改善も持続し、重症度も軽減されました。驚いたことに、この記事の執筆中にソースPDFがWebサイトから削除されました。
他にも例があります。前述の2021年のJAMA研究では、患者の投与量が少なかったが、イベルメクチンによる治療により回復時間が2日短縮された。ACTIV-6試験では、イベルメクチンで治療された患者817人で静脈血栓イベントが1つだけ報告されたのに対し、プラセボで治療された患者774人では5イベントが報告されました。
統計的失敗
RCTにおける治療効果の定義は、実際の観察研究で議論されているものとは異なる場合があることに留意することが重要である。
臨床試験の結果が明確な効果を示したとしても、有効性の統計的定義により、結論が効果がないと解釈されることがあります。
統計の解釈は、通常、複雑な数学的モデルと数値データを含むため、特定の議題をサポートするために操作できるため、困難な場合があります。それにもかかわらず、この議論の目的のために、すべての研究は良心的に、操作的な意図なしに行われていると仮定しましょう。
軽度から中等度のCOVID-19患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、イベルメクチン群の55人の患者はいずれも死亡しなかったのに対し、プラセボ群の57人中4人が死亡しました。その結果、0%と7%の比較となりました。さらに、イベルメクチンで治療された患者のうち、侵襲的換気を必要としたのはわずか1.8%であったのに対し、プラセボ群では8.8%であった。
言い換えれば、イベルメクチンは死亡リスクを100%減らし、人工呼吸器の必要性を80%減らしたのです。
しかし、死亡率比較や侵襲的換気のp値(確率値)は0.102(表2)で、統計学的に有意な差と考えられる閾値0.05よりも高くなっています。
p値は、2つのグループ間で研究されている効果に差がないという「帰無仮説」を検定および測定するために一般的に使用されます。調査結果は統計的に有意であると見なされ、p値が0.05以下の場合に公開が保証されます。
この研究のp値は0.05より大きかったため、有意ではないと見なされました。したがって、著者らは、この差は統計的に有意ではないと書き、イベルメクチンは「わずかな利益しか示さなかった」と結論付けました。
死亡が100%減少したり、換気が80%減少したりしても、どうして「限界」効果として解釈できるのでしょうか?
2022年にJAMA Internal Medicineに掲載されたI-TECH研究では、イベルメクチンで治療された患者の死亡率は、比較群の4%と比較して1.2%と低かった。
p値が0.09で0.05より高かったため、前回と同じ結論が出ました。
COVID-19で死亡したと報告されている700万人の患者がイベルメクチンで治療されていた場合、I-TECH研究による死亡率の70%低下に基づいて、推定490万人の命が救われた可能性があります。あるいは、PRINCIPLE研究の死亡率の64%低下に基づいて、450万人の命が救われた可能性があります。
イベルメクチンの命を救う可能性は、不必要な統計的閾値によって妨げられてきました。統計的有意性の問題は広範囲に及び、しばしば科学者の間で混乱を引き起こします。
2016年のNature誌の記事では、p値の誤用に関する懸念が提起されました。同誌の2019年のコメントでは、「統計的有意性の誤用は、科学界と科学的助言に頼る人々に大きな害を及ぼしている」と述べられています。
執筆者らは、「薬Yは効かない(drug Y)と述べる」など、薬の有効性に関する結論を導き出すために統計的有意性を用いることを放棄するよう求め、そのような結論は命を救う可能性のある薬の却下につながる可能性があると警告した。
また、著者は「何を止めなければならないのかを明確にしましょう。P値が0.05などの閾値よりも大きいからといって、『差がない』とか『関連性がない』と結論づけるべきではありません」
選択バイアス(Selection Bias)
医師を含む多くの人は、介入研究、特にRCTには多くのバイアスがありやすく、選択バイアスは最も重要なバイアスの1つであることに気づいていない可能性があります。
予想されるグループ割り当てのために潜在的に適格な個人を除外すると、選択バイアスにつながる可能性があります。
COVID-19の早期治療が効果的な結果を得るために重要であることは周知の事実です。治療の開始が早ければ早いほど、効果は高くなります。これらの承認されたCOVID-19用抗ウイルス薬は、COVID-19感染直後から、通常は症状が現れてから数日以内に使用されます。
例えば、パクスロビドとモルヌピラビルの登録試験では、症状が現れてからわずか3〜5日以内に患者を治療した。
COVID-19では早期治療が重要です。治療が遅れると、有効性は急速に低下します。.(c19early.com)
しかし、PRINCIPLE試験では、イベルメクチンは症状発症から14日以内の患者に使用され、ACTIV-6は感染後平均6日以内の患者に治療されました。
重度の腎臓病の患者は、抗ウイルス治療に反応する可能性が低いため、通常、第3相試験から除外されます。このアプローチは、レムデシビル(プロトコル)、モルヌピラビル(プロトコル)、およびパクスロビド(プロトコル)によって採用されています。ただし、そのような標準的な除外基準は、ACTIV-6またはPRINCIPLE研究プロトコルでは採用されませんでした。
なぜイベルメクチンはこれらの臨床試験でこれほど不公平に扱われたのですか?
RCTが大手製薬会社によって後援される場合、研究機関は通常、製薬会社によって雇用または資金提供されるため、しばしば金銭的な利益相反が生じることはよく知られています。富が倫理と競合することが多い世界では、金融の誘惑に抵抗し、道徳的原則に忠実であり続けることができる人がどれだけいるでしょうか?
「隠れたアジェンダバイアス」は、質問に答えるためではなく、望ましい結果を実証するために試験が実施される場合に発生します。言い換えれば、「自分が見つけたいものが示されなければ、トライアルをやるな」ということです。
利益の動機なしで証明される
FDAに承認してもらうためにRCTを実施するには、お金が必要です。すべての医薬品は、医師、データベース管理者、助手で構成される専門チームによって管理されなければなりません。専門家は資金を確保し、主任研究者を募集し、研究を実施する病院を見つける必要があります。運用チームは、研究を実施し、データを分析し、FDAの承認を得る必要があります。
イベルメクチンはジェネリック医薬品であり、収益性の高いマーケティングや医薬品スポンサーがいないため、保健当局、データ、顧客とともに新しいアプリケーションを整理し、体系的に管理することは困難です。
それにもかかわらず、世界中の医師がイベルメクチンを使用して患者を助け、貴重なデータを収集しています。
ウェブサイト c19ivm.org、COVID-19の治療におけるイベルメクチンの一貫した有効性を証明する102の臨床試験のデータをまとめています。また、デザイン上の欠陥が認められた4件のRCTなど、イベルメクチンについて否定的な結論を下した研究も含まれている。
分析の開始以来、イベルメクチンは一貫して有効性を示しています。このメタアナリシスは、適格なすべてのイベルメクチン研究の徹底的かつ透明性のあるリアルタイム分析を提供します。
これらの試験は、29カ国の1,139人の医師または科学者によって実施され、142,307人の患者が参加した。全研究のうち、86件が128,787人の患者を対象とした査読を受け、49件が16,847人の患者を対象としたランダム化比較試験であった。
比較群の研究では、イベルメクチンはCOVID-19感染のリスクを81%、死亡率を49%、ICU入室を35%、人工呼吸器の使用を29%、入院を34%減少させることが示されました。
対照群と比較して、感染前の予防策としてイベルメクチンを使用すると、COVID-19の最も重篤な臨床転帰が85%減少しました。COVID-19の初期段階で使用すると、イベルメクチンは病気の重症度を62%低下させ、後期に使用すると、臨床的重症度を39%低下させました。臨床的重症度は、死亡、換気、疾患の進行、または入院によって測定されます。
COVID-19患者におけるイベルメクチン治療効果、102件の臨床試験のメタアナリシスに基づく。(c19ivm.org)全体像を考える
これらの研究の設計者がイベルメクチンの投与を知らなかったとは信じがたい。上記のすべての分析にもかかわらず、イベルメクチンの投与不足または不利な研究デザインの背後にある理由は、科学を超えた要因に関連している可能性があります。
新薬やワクチンは、既存の有効な治療法がある場合、緊急使用許可(EUA)ステータスを達成することはできません。この事実だけでも、多くの意思決定に影響を与えた可能性があります。
NIHのウェブサイトには、COVID-19の治療におけるイベルメクチンの使用に反対する推奨を正当化するために、デザイン上の欠陥(または詐欺の可能性がある)があることが判明したRCTのみが掲載されています。
COVID-19の治療におけるイベルメクチンの有効性を示す査読済みの研究は、説明なしに撤回され、医師は真実を話したために悪者扱いされ、検閲され、晒されてきました。
ニューヨーク・タイムズやCNNなどのレガシーメディアは、イベルメクチンの効果を正確に表現できない不完全で不適切に解釈された試験を報じました。
イベルメクチン問題を検討する際には、陰謀や誤報として片付けるのではなく、心を開いて全体像を考えることが重要です。これにより、より多くの情報に基づいた意思決定が可能になり、最終的に命を救うことができます。
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