Ghayda Mirzaa医師とJay Hauptman医師とのQ&A
てんかんQ&Aのパート1では、ジェイ・ハウプトマン医師が、神経外科の進歩と、難治性てんかんの子供たちに利用できる多くの新しい選択肢について述べた。第2部では、Hauptman医師とGhayda Mirzaa医師から、てんかんの遺伝学と、外科手術以外の新たな治療法に関する研究についてお話を伺います。
Mirzaa博士は、シアトル小児てんかん統合脳研究センターおよびシアトル小児てんかんプログラムの臨床および分子遺伝学者である。ハウプトマン博士はシアトル小児てんかんプログラムの神経外科医である。
Q：てんかんにおける遺伝の役割について、私たちは何を知っていますか？
DR.ハウプトマン ハウプトマン：多くのてんかんでは遺伝が大きく関与していることがわかっています。およそ3分の1の症例に遺伝的原因があると言われています。遺伝子の変異がどのように、そしてなぜ小児てんかんを引き起こすのかについては、まだ解明されていない。
Q：最近の研究の焦点は何ですか？
DR.ミルザーア：ここ数年、シアトル小児脳統合研究センターやその他の場所で、大きな進歩を遂げています。ミルザア博士：シアトル小児統合脳研究センターなどで、ここ数年大きな進展がありました。シアトル小児科のチームは、難治性てんかんの主な原因である局所性皮質形成不全が、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）経路などの重要な経路を制御する遺伝子ファミリーの変異に起因することを突き止めた。現在われわれは、この経路を阻害することが知られている薬剤が、てんかんにも有効であるかどうかを調べている。
シアトル小児科で最近発見されたことのひとつに、早期発症てんかんの原因となっている遺伝子の変化は、多くの場合、血液や唾液などの末梢組織からは検出されず、脳組織でのみ発見されるということがある。てんかんの手術中に摘出された組織から採取された脳組織を検査することで、てんかんに関連する遺伝子変異を知ることができ、将来的には他の家族にも役立つことが期待されます。
このような遺伝学的発見の結果、発作を止めるための標的療法を開発できるのではないかと考えている。そのためには、まず遺伝子型と表現型の関係を理解する必要がある。つまり、遺伝子の変化とその子の臨床的特徴を関連づけるのである。また、皿の中で脳細胞やニューロンを作り、その中で遺伝的危険因子を研究することもあります。私たちの最終的な望みは、すべてのてんかん患者の医療管理と臨床ケア全体を改善することです。研究の道のりは長いですが、私たちの研究は今日すでに患者さんのケアを改善しています。
Q：シアトル小児科の遺伝子研究によって助けられた子供の例はありますか？
DR：はい。ミルザア：はい。私たちの患者の一人であるジアナちゃんは、乳児のときに半側頭症（脳の片半球が肥大する）のためにてんかん発作を起こしたのですが、彼女のてんかん症候群の原因が遺伝的なものであることがわかりました。このことは、彼女とまったく同じような症状を示し、同じような発作を起こした別の子どもから採取した脳組織の遺伝子検査で事前にわかっていた。
ジアナは生後数カ月で機能的半球切除術を受け、順調に回復している。その後の脳組織の遺伝子検査で、彼女の脳細胞に遺伝的変化があることが判明した。その遺伝子は、よく知られている遺伝子（AKT3と呼ばれる）で、誤作動を起こすとてんかんを誘発することがわかっています。遺伝子の結果によって、私たちは彼女の両親に、将来予想される回復と発達について有益な情報を提供することができた。
DR。ハウプトマン：若きアーサーもまた、感動的な例です。アーサー君は結節性硬化症（TS）を患っています。これは遺伝病で、私たちもかなり理解しています。TSの子供はてんかんがひどく、神経発達を維持するために手術が必要になることがよくあります。
アーサーのてんかんは、側頭葉の腫瘍に端を発していた。私たちはその腫瘍を摘出しましたが、やがてまた発作を起こすようになりました。その時点で、私たちは彼のために他に何ができるかを自問し始めた。私たちは、小児のさまざまな疾患状態においててんかんの発症に重要であると考えられるmTOR酵素を標的とする臨床試験に彼を登録した。薬が効いただけでなく、本当によく効いた。1年半後、アーサーはてんかん発作を起こさなくなった。
Q：RACR試験に参加している他の患者さんの様子はどうですか？
DR.ハウプトマン：試験は進行中です。ハウプトマン：試験は進行中です。私たちが試験している薬は新規の抗てんかん薬で、これまで試みられてきた抗てんかん薬とはまったく異なるクラスのものです。安全性と忍容性が確認されています。この試験に参加している子どもたちの中には、発作の負担が驚くほど軽減した子もいます。特に、週に何百回も発作を起こし、外科的治療法の選択肢のなかったある患者は、2年半以上前にこの薬を飲み始めて以来、発作を起こさなくなった。
Q：シアトル小児病院では、いつからてんかんの遺伝子研究を行っているのですか？
DR：10年ほど前からです。ハウプトマン：10年ほど前から、家族の登録、サンプルの収集、遺伝子検査を始めました。そのおかげで、さまざまなタイプのてんかんについて多くのことを学ぶことができました。現在では、当時実施した遺伝子検査はすべて、当院で患者さんに提供している臨床的に利用可能な検査パネルの一部となっています。また、てんかんのタイプによっては、個々の子どもの遺伝に基づいたより良い治療薬が開発されるようになりました。
DR. MIRZAA： 統合脳研究センターで研究を行う上で最も重要であり、また本当に身の引き締まる思いがすることのひとつは、研究が非常にトランスレーショナルであり、病院で行っていることと統合されていることです。多くの専門家がさまざまな分野から密接に連携し、遺伝学を超えて標的治療の領域へと物事を進めようとしています。
ミルザー博士 統合脳研究センターで研究を行う上で最も重要であり、また本当に気が引き締まることのひとつは、研究が非常にトランスレーショナルであり、私たちが病院で行っていることと統合されているということです。さまざまな分野の専門家が緊密に連携し、遺伝学を超えて標的治療の領域へと物事を進めようとしています。
Q：将来の子供のてんかんリスクについて、親に情報を与えることはできますか？
DR.ミルザーア MIRZAA： はい。ジアナの場合、手術中に脳組織の一部を採取し、遺伝子検査を行った結果、てんかんの原因となっている遺伝子変異は脳特異的なものであり、おそらく脳の発達のごく初期に自然に生じたものであろうという結論に至りました。このようなことはどのような妊娠でも起こりうることですが、この遺伝子所見の重要な意味は、同じ遺伝子変異が彼女の家族に再び起こる可能性は極めて低いということです。
本当に心配で確かめたい家族のために、私たちは幅広い遺伝学的検査を用意しています。遺伝学的検査の選択肢は、現在では妊娠中や妊娠前に、ご家族が将来の計画を立てるのに役立つよう、日常的に提供されています。私たちの遺伝学チームは、てんかん遺伝学クリニック（神経科学を参照）を通じて、ご家族がそのプロセスを通じて、遺伝子検査の選択肢について考え、何がご自身に適しているかを決定できるよう、いつでも喜んでお手伝いいたします。
Q:てんかん患者を遺伝子検査に紹介することを医療者に勧めますか？
DR.ミルザーア MIRZAA：特に早期発症てんかんは遺伝的な可能性が高いことを示すデータがたくさんあります。私たちは、てんかん遺伝学プログラムにおいて、特にこのような子供たちに検査を受けさせたいと考えています。私たちは、家族歴、妊娠歴、幼少期の生活、これまでに試された治療法、効果があったもの、なかったものなどを幅広く評価します。また、根本的な遺伝的原因を示唆するようなことがないかを調べます。受診に先立ち、ご家族は何を期待すればよいかを知るための情報を受け取ります（てんかん遺伝クリニックの評価で期待されること、または遺伝カウンセリングクリニックの受診で期待されることのいずれか）。遺伝カウンセラー、神経遺伝学者（私）、神経内科医、てんかん専門医からなる完全なチームが、受診前に各患者さんの病歴を一緒に検討します。てんかん遺伝学クリニックでの診察までの待ち時間は、現在6～8ヶ月です。
Q:今後の研究の方向性をどのようにお考えですか？
DR.ミルザーア MIRZAA：遺伝学的技術は、より高感度になってきています。以前は組織レベルでの検査について広く話していました。今は細胞レベルでの検査について話しています。どの脳細胞が影響を受けているのか、あるいは関与しているのか、正確な変異を突き止めることができるのでしょうか？それが、私たちが近い将来に取り組みたい方向性のひとつです。
Q：遺伝子てんかん研究についてのお別れの言葉は？
DR.ハウプトマン ハウプトマン：私は、もしかしたら私が生きている間に、ジアナのような子どもたちの手術がまったく必要なくなるかもしれないと信じています。しかし、その実現には、遺伝子を研究し、遺伝子を標的とした新しい治療薬を開発することが必要です。
DR：私は、ここシアトル小児科で進行中のトランスレーショナル・リサーチに興奮しています。MIRZAA：私は、ここシアトル小児科で進行中のトランスレーショナルワークに興奮しています。そこでは、遺伝子変異の発見から、臨床試験だけでなく、個々の患者に提供できる標的治療まで、一貫して行っています。そのためには、神経内科医やてんかん専門医、遺伝学者、病理学者、神経外科医、科学者など、多くの人々が協力して点と点を結ぼうとする必要があります。これは、私たちにとって今後数年間の大きな原動力となる。
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