Genetically Distinct Subsets within ANCA-Associated Vasculitis
ANCA関連血管炎の中の、遺伝的に特徴的な亜型
P.A. Lyons et al. N Engl J Med 2012; 367:214-223July 19, 2012
Background Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)–associated vasculitis is a severe condition encompassing two major syndromes: granulomatosis with polyangiitis (formerly known as Wegener's granulomatosis) and microscopic polyangiitis. Its cause is unknown, and there is debate about whether it is a single disease entity and what role ANCA plays in its pathogenesis. We investigated its genetic basis.
背景： 抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎は症状が激しく、多発血管炎を伴う肉芽腫症(かつてWegener肉芽腫症WGとして知られていた)と、顕微鏡的多発血管炎(MPA)の2つの主要な症候群を含む。ANCA関連血管炎の原因は不明で、完全に単一の疾患であるのかについて議論があり、ANCAは血管炎の病態にどのような役割を果たしているのかについての議論もある。我々は、ANCA関連血管炎の遺伝学的基礎を示唆した。
【血管炎症候群】
基本事項：
・ 発熱、CRP著増、急性腹症、多発単神経炎を見たら、血管炎を疑う！
・ 血管炎は、好中球の活性化が原因である！
細分類： ★はANCA関連血管炎、比較的小さな動脈が侵される
① 側頭動脈炎(TA)
② 大動脈炎症候群(高安病)
③ 結節性多発動脈炎(PN)
④ Burger病(閉塞性血栓血管炎)
⑤ 顕微鏡的多発血管炎(MPA) ★PR3-ANCA(+)
⑥ アレルギー性肉芽腫性血管炎(AGA, Churg-Strauss症候群) ★PR3-ANCA(+)
⑦ Wegener肉芽腫症(WG) ★MPO-ANCA(+)
⑧ 悪性関節リウマチ(MRA)
⑨ Schonlein-Henoch紫斑病
➉ 特発性クリオグロブリン血症
その他、Bechet病・家族性地中海熱(FMF)・潰瘍性大腸炎・クローン病も
血管炎に類似した病態があるのではないかと思っています。(個人の意見です、悪しからず)
【MPO-ANCA関連疾患】
① 顕微鏡的多発血管炎(MPA)
② アレルギー性肉芽腫性血管炎(Churg-Strauss症候群)
③ 急速進行性糸球体腎炎(RPGN) MPAの腎限局型
④ Goodpusture症候群…抗GBM抗体によるII型アレルギーと考えられるが、
MPO-ANCAも陽性になることあり
Methods A genomewide association study was performed in a discovery cohort of 1233 U.K. patients with ANCA-associated vasculitis and 5884 controls and was replicated in 1454 Northern European case patients and 1666 controls. Quality control, population stratification, and statistical analyses were performed according to standard criteria.
方法： U.K.のANCA関連血管炎患者1233例と対照患者5884例の発見群において、ゲノムワイド関連研究を行い、北ヨーロッパの症例患者と1666例の対象患者1666例において再現を行った。標準的な基準に基づいて、品質管理・人口層別化・統計学的的分析を行った。
Results We found both major-histocompatibility-complex (MHC) and non-MHC associations with ANCA-associated vasculitis and also that granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis were genetically distinct. The strongest genetic associations were with the antigenic specificity of ANCA, not with the clinical syndrome. Anti–proteinase 3 ANCA was associated with HLA-DP and the genes encoding α1-antitrypsin (SERPINA1) and proteinase 3 (PRTN3) (P=6.2×10－89, P=5.6×10－12, and P=2.6×10－7, respectively). Anti–myeloperoxidase ANCA was associated with HLA-DQ (P=2.1×10－8).
結果： 主要組織適合抗原(MHC)とnon-MHCの両方がANCA関連血管炎に関連し、多発血管炎を伴う肉芽腫症と顕微鏡的多発血管年は遺伝学的に異なることを発見した。もっとも強い遺伝的関連は、ANCA抗原特異性に関連し、臨床症候とは関連がなかった。抗PR3-ANCAは、HLA-DP、α1アンチトリプシンをコードする遺伝子(SERPINA1)、プロテイナーゼ3（PRTN3)と関連があった(それぞれのP値=6.2×10-89, 5.6×10-12, 2.6×10-7)。抗MPO-ANCAはHLA-DQと関連があった(P値=2.1×10-8)。
Conclusions This study confirms that the pathogenesis of ANCA-associated vasculitis has a genetic component, shows genetic distinctions between granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis that are associated with ANCA specificity, and suggests that the response against the autoantigen proteinase 3 is a central pathogenic feature of proteinase 3 ANCA–associated vasculitis. These data provide preliminary support for the concept that proteinase 3 ANCA–associated vasculitis and myeloperoxidase ANCA–associated vasculitis are distinct autoimmune syndromes. (Funded by the British Heart Foundation and others.)
結論： 本研究により、ANCA関連血管炎の病因は遺伝的素因がることを確証し、ANCA特異性のある多発血管炎を伴う肉芽腫症と顕微鏡的多発血管炎との間に遺伝的違いがあることが示された。また、自己抗原であるPR3に対する反応は、PR3-ANCA関連血管年の主要な抗原特徴であることが示唆された。これらのデータは、PR3-ANCA関連血管炎とMPO-ANCA関連血管炎は異なる自己免疫症候群であることを予備的に示唆する。(イギリス心臓財団とその他が出資)
何故だか、学外ジャーナルサービスから論文のFull textにアクセスできず、論文の全容を読んでいないので、イマイチぴんとこないのですが、、WGとMPAは遺伝的にかなり違いますよーって話、でいいのかな。抗PR3-ANCAのほう、つまりWGは、蛋白分解酵素(プロテイナーゼなど)と蛋白分解抑制酵素(アンチトリプシンなど)のアンバランスがあるんだろうか。相対的に蛋白分解を促進するような方向に傾いて、活性化した好中球は周囲の正常組織を溶かしまくる、とか。
血管炎は好中球の活性化が原因であると言われ、ANCAが検出されることからも、これは確実だろうと思います。加えて、HLA-DRとHLA-DQに遺伝学的な素因があるとのことで、MHC classIIを発現している細胞(マクロファージ・樹状細胞・B細胞)の関与もあるんだろうね。血管炎はタイプによって、肉芽腫を作ることもあるので、当然といえば当然なのか？
ちなみに、ステロイドは、好中球やNK細胞に対して効きにくく、マクロファージ・B細胞・T細胞は効きやすいという話と、コルヒチンは好中球を抑制すると言う話がありまして、これが前々から何らかのヒントになるんじゃないかと思っています。実際の臨床では、血管炎とその類縁疾患にはステロイド大量投与や免疫抑制剤を使うことが多いようで、コルヒチンを使うのはベーチェットと炎症性腸疾患の一部という現状、これは私の思い描く仮説を否定するものなんだけど…。んー、思考が混乱してしまっている。血管炎って、捉えどころがなくて、難しい。