優性遺伝アルツハイマー病の臨床症状とバイオマーカーの推移
R. J. Bateman et al. July 11, 2012 (10.1056/NEJMoa1202753)
Background The order and magnitude of pathologic processes in Alzheimer's disease are not well understood, partly because the disease develops over many years. Autosomal dominant Alzheimer's disease has a predictable age at onset and provides an opportunity to determine the sequence and magnitude of pathologic changes that culminate in symptomatic disease.
背 景： アルツハイマー病の病理学的経過の順序と程度はあまり理解されていない。その理由の1つは、アルツハイマー病は多年にわたり発症することが原因であ る。常染色体優性遺伝アルツハイマー病は発症年齢が予測でき、症候性疾患に至る病理学的変化の経過と程度を決定する機会をもたらしてくれる。
【常染色体優性遺伝アルツハイマー病】
ア ルツハイマー病の約1%は遺伝性である。常染色体優性遺伝アルツハイマー病は家族性に発症し、いずれも高浸潤度である。→ということは、アルツハイマー病 を発症する患者を予め特定できるので、長期のフォローアップにより縦断研究が可能となりえる(本研究は横断研究ですが)。常染色体優性遺伝アルツハイマー 病の原因遺伝子として、以下の3つが知られている。いずれも、アミロイドβ42(Aβ42)の産生を増加させる。一方、孤発アルツハイマー病は、Aβ42 が凝集して蓄積しやすい病態であると考えられている。
① APP(amyloid precursor protein) アミロイド前駆物質
② PSEN1(presenilin-1) γ-セクレターゼに作用し、APPのプロセシングを調節する
③ PSEN2(presenilin-2) γ-セクレターゼに作用し、APPのプロセシングを調節する
コチラの自作スライドを見ていただければ、理解しやすいのではないでしょうか。
Methods In this prospective, longitudinal study, we analyzed data from 128 participants who underwent baseline clinical and cognitive assessments, brain imaging, and cerebrospinal fluid (CSF) and blood tests. We used the participant's age at baseline assessment and the parent's age at the onset of symptoms of Alzheimer's disease to calculate the estimated years from expected symptom onset (age of the participant minus parent's age at symptom onset). We conducted cross-sectional analyses of baseline data in relation to estimated years from expected symptom onset in order to determine the relative order and magnitude of pathophysiological changes.
方法： 後ろ向き縦断研究において、ベースラインの臨床認知評価・脳イメージン グ・脳脊髄液(CSF)検査・血液検査を行った128例のデータを解析した。参加者のベースライン評価を行った年齢と、親のアルツハイマー病の症状を発症 した年齢を用いて、推定症状発症年齢(参加者の年齢-症状を発症した親の年齢)から推定年を計算した。病態生理学的変化の相対的な順序と程度を決定するた めに、推定症状発症からの推定年齢と関連のあるベースラインデータの横断分析を行った。
Results Concentrations of amyloid-beta (Aβ)42 in the CSF appeared to decline 25 years before expected symptom onset. Aβ deposition, as measured by positron-emission tomography with the use of Pittsburgh compound B, was detected 15 years before expected symptom onset. Increased concentrations of tau protein in the CSF and an increase in brain atrophy were detected 15 years before expected symptom onset. Cerebral hypometabolism and impaired episodic memory were observed 10 years before expected symptom onset. Global cognitive impairment, as measured by the Mini–Mental State Examination and the Clinical Dementia Rating scale, was detected 5 years before expected symptom onset, and patients met diagnostic criteria for dementia at an average of 3 years after expected symptom onset.
結果： CSF中のアミロイドβ(Aβ)42濃度は、推定症状発症年齢の25年前より低下した。PIB-PETにより測定したAβ沈着は推定発症年齢の15年前から検出された。髄液中のタウ蛋白濃度上昇と脳萎縮増大は15年前より検出された。脳代謝低下とエピソード記憶の障害は10年前より観察された。MMSEとCDRSで測定した全般認知障害は5年前より検出され、患者は推定発症年例の平均3年後に認知症の診断基準に合致した。(下図はFig1)
【PIB-PET】 アミロイドβのイメージング
アミロイドイメージング用標識化合物は、コンゴーレッドな どの古典的アミロイド蛍光染色試薬の化学構造を起源とする。このうちコンゴーレッド誘導体は、分子量の大きさと水溶性に起因する脳内移行性の低さから、臨 床研究まで到達した化合物は報告されていない。現在最も広く臨床研究に利用されている化合物は、米国ピッツバーグ大学のKlunkらによって開発された11C標識Pittsburgh Compound B(11C- PIB)と呼ばれる化合物である。この11C-PIBを用いて健常高齢者とAD患者を対象にPETイメージングを行うと(以下11C-PIB-PETとい う)、AD患者では前頭葉や頭頂葉を中心とする大脳皮質でPIBの顕著な集積を認め、18F-FDG-PETより11C-PIB-PETの方がAD検出精 度は高いと考えられる。
Conclusions We found that autosomal dominant Alzheimer's disease was associated with a series of pathophysiological changes over decades in CSF biochemical markers of Alzheimer's disease, brain amyloid deposition, and brain metabolism as well as progressive cognitive impairment. Our results require confirmation with the use of longitudinal data and may not apply to patients with sporadic Alzheimer's disease. (Funded by the National Institute on Aging and others; DIAN ClinicalTrials.gov number, NCT00869817.)
結論： 常染色体優性遺伝アルツハイマー病は、進行性認知障害と同様に、アルツハイマー病のCSF生化学マー カー・脳アミロイド沈着・脳代謝において、数十年にわたる一連の病態生理学的変化と関連があることが分かった。この結果は縦断的データを用いて立証する必 要があり、孤発性アルツハイマー病患者にあてはめることはできない。(加齢国立研究所とその他が出資、優性遺伝アルツハイマー病ネットワーク臨床試験機構 登録番号NCT00869817)
なぜ、遺伝性アル ツハイマー病の知見を、孤発アルツハイマー病に当てはめることができないと断言できるのだろうか。ディスカッションによると、①家族性ADでは孤発ADよ りもAβやAβ42の濃度が上昇している、②家族性ADでは新線条体にアミロイド沈着が起こりやすい、といった違いがあるからだという。が、遺伝性と非遺 伝性には共通の部分も多いので、おそらく孤発例ADでも本研究と同様の結果が得られるのだと思います。
まぁとにかくだ。Aβ42が脳に沈 着するためにCSF中のAβ42が低下するというわけだな。うん。脳の委縮・変性により、細胞内タンパク質であるタウ蛋白が逸脱し、CSF中のタウ蛋白が 増加するというわけだな。うんうん。アルツハイマー病の治療薬として抗Aβ抗体を開発中という話を聞いていますので、遺伝性・非遺伝性アルツハイマー病の 特効薬となるべく、効果のほどを期待したいです。
しかしまいったね、Aβのイメージングができるとは。。最初、脳の生検でも行ったんかい！と思いました(笑)