Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis
肺線維症に対するプレドニゾン・アザチオプリン・N-アセチルシステインの効果
The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network
特発性肺線維症(IPF)臨床研究ネットワーク
May 20, 2012 (10.1056/NEJMoa1113354)
Background A combination of prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine (NAC) has been widely used as a treatment for idiopathic pulmonary fibrosis. The safety and efficacy of this three-drug regimen is unknown.
背景： プレドニゾン(PSL)・アザチオプリン(AZA)・N-アセチルシステイン(NAC)の併用は、特発性肺線維症の治療として広く使用されている。この3剤併用レジメンの安全性と有効性は不明である。
PSL(プレドニゾン、プレドニゾロン)
・ 合成副腎皮質ステロイド、免疫抑制作用が強い
AZA(アザチオプリン)
・ 細胞内でGSHにより還元されて6-MP(メルカプトプリン)となり、
6-MPがプリン合成を抑制して、免疫抑制効果を示す。
NAC(N-アセチルシステイン)
・ 吸入去痰剤(ムコフィリン®)
・ アセトアミノフェン解毒薬
・ 抗酸化作用あり
・ GSHの前駆物質
GSH(グルタチオン)
・ 細胞内の主要な還元物質(抗酸化物質)
Methods In this randomized, double-blind, placebo-controlled trial, we assigned patients with idiopathic pulmonary fibrosis who had mild-to-moderate lung-function impairment to one of three groups — receiving a combination of prednisone, azathioprine, and NAC (combination therapy), NAC alone, or placebo — in a 1:1:1 ratio. The primary outcome was the change in longitudinal measurements of forced vital capacity during a 60-week treatment period.
方法： 無作為化二重盲検プラセボ対照化試験のて、中等度～重度の肺機能障害を認める特発性肺線維症患者を、以下の3群に1:1:1の比となるように割りつけた。3群は、①PSL・AZA・NACの併用投与群(併用療法)、②NAC単剤投与群、③プラセボ投与群である。主要転帰は、60週の治療期間中に長期的に測定したFVC(努力肺活量)の変化とした。
Results When approximately 50% of data had been collected (with 77 patients in the combination-therapy group and 78 in the placebo group), a planned interim analysis revealed that patients in the combination-therapy group, as compared with the placebo group, had an increased rate of death (8 vs. 1, P=0.01) and hospitalization (23 vs. 7, P<0.001). These observations, coupled with no evidence of physiological or clinical benefit for combination therapy, prompted the independent data and safety monitoring board to recommend termination of the combination-therapy group at a mean follow-up of 32 weeks. Data from the ongoing comparison of the NAC-only group and the placebo group are not reported here.
結果： データの約50%(併用療法群77例とプラセボ群78例)が集積された時点で、計画中間解析により、併用療法群はプラセボ群と比較して、死亡率が増加し(8に対し1，P値=0.01)、入院率が増加した(23に対し7，P値<0.001)ことが明らかになった。これらの知見は、併用療法には生理的利点も臨床的利点の根拠がなく、独立データと安全性監視委員会は、平均32州で併用療法群を打ち切ることを推奨することになった。現在進行中のNAC単剤群とプラセボ群の比較データは、本論文では報告されていない。
Conclusions Increased risks of death and hospitalization were observed in patients with idiopathic pulmonary fibrosis who were treated with a combination of prednisone, azathioprine, and NAC, as compared with placebo. These findings provide evidence against the use of this combination in such patients. (Funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute and the Cowlin Family Fund; ClinicalTrials.gov number, NCT00650091.)
結論： PSL・AZA・NACの併用療法で治療した特発性肺線維症患者では、プラセボ投与患者と比較して、死亡リスクと入院リスクの増加が観察された。これらの知見は、特発性肺線維症患者にこの併用療法を使用することに対して否定的な根拠を提供する。(国立心肺血液研究所とCowlin Family財団が出資、臨床試験機構ナンバーNCT00650091)
なんとっ！！ショッキングな報告であります。直感だけど、AZAの毒性という気がします。AZAはGHSと反応して6-MPとなることから、AZAの酸化剤としての毒性が、IPFに悪影響を及ぼしているのではないでしょうか？AZAは、副作用として間質性肺炎を引き起こすことが知られている。AZAの副作用として、間質性肺炎が有名ですが、これも酸化剤としての毒性によるもののような気がしてきました。
IPFというと、予後不良で有効な治療法がなく、病態が複雑で良く分かっていないのが現状だと思います。私の知る限り、大まかに3つの病態モデルが考えられているように思います。
① 免疫反応過剰説 → PSLやAZAなどの免疫抑制剤投与
② II型肺胞上皮細胞過形成 →TKI投与？
③ 酸化ストレスによる肺障害 → NAC投与
④ 線維化 → IFNγ投与
研究群は①3剤併用、②NAC単剤、③プラセボの3つのみで、増悪の原因を究明する必要がありそう。PSL・NAC2剤併用の効果についても、NAC単剤とプラセボと比較したデータが必要かなと思いました。PSLに酸化剤としての作用はなさそうですから、PSL・NACの併用は大丈夫なように思います。
以下の記事もご参照ください。
IPFにシルディナフィル http://ameblo.jp/erikki-chann/entry-10538771461.html
IPFでムチン産生が亢進している http://ameblo.jp/erikki-chann/entry-10868598342.html
IPFにTKI http://ameblo.jp/erikki-chann/entry-11026358189.html