Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation
ベムラフェニブがBRAF V600E変異を有するメラノーマの生存期間を改善
P. B. Chapman et al. June 5, 2011 (10.1056/NEJMoa1103782)
Background Phase 1 and 2 clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032) have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation.
背景： BRAFキナーゼ阻害剤であるベムラフェニブ(PLX4032)の第I相臨床試験と第II相臨床試験によると，BRAF V600E変異を有する転移性メラノーマ患者において50%以上の反応率を示した．
Methods We conducted a phase 3 randomized clinical trial comparing vemurafenib with dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemurafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of overall and progression-free survival. Secondary end points included the response rate, response duration, and safety. A final analysis was planned after 196 deaths and an interim analysis after 98 deaths.
方法： 第III相無作為化臨床試験を行い，過去に治療を行っている転移性メラノーマ患者でBRAF V600E変異を有する675症例において，ベムラフェニブとダカルバジンを比較した．患者は無作為にベムラフェニブ(960mgを1日2回経口摂取)か，ダカルバジン(1000mg/m2体表面積を3週間毎に経静脈投与)に無作為に割り付けた．共主要転帰は，全生存率と無増悪生存率とした．二次転帰には，反応率・反応持続期間・安全性を含めた．196例が死亡した後に最終解析を計画し，98例が死亡した後に中間解析を計画した．
Results At 6 months, overall survival was 84% (95% confidence interval [CI], 78 to 89) in the vemurafenib group and 64% (95% CI, 56 to 73) in the dacarbazine group. In the interim analysis for overall survival and final analysis for progression-free survival, vemurafenib was associated with a relative reduction of 63% in the risk of death and of 74% in the risk of either death or disease progression, as compared with dacarbazine (P<0.001 for both comparisons). After review of the interim analysis by an independent data and safety monitoring board, crossover from dacarbazine to vemurafenib was recommended. Response rates were 48% for vemurafenib and 5% for dacarbazine. Common adverse events associated with vemurafenib were arthralgia, rash, fatigue, alopecia, keratoacanthoma or squamous-cell carcinoma, photosensitivity, nausea, and diarrhea; 38% of patients required dose modification because of toxic effects.
結果： 6ヵ月時点で，全生存率はベムラフェニブ群で84%(95%信頼区間78～89%)，ダカルバジン群で64%(95%信頼区間56～73%)であった．全生存期間中間解析と無増悪生存期間最終解析において，ベムラフェニブはダカルバジンと比較して，死亡リスクが63%減少し，死亡および疾患増悪リスクが74%減少する事と関連があった(両比較P値<0.001)．独立データと安全監査委員会により中間解析結果を再検討すると，ダカルバジンからベムラフェニブに変更する事が推奨された．反応率はベムラフェニブで48%，ダカルバジンで5%であった．ベムラフェニブで頻度の高かった副作用は，関節痛・皮疹・倦怠感・脱毛・ケラトアカントーマ・有棘細胞癌(扁平上皮癌)・光線過敏・嘔気・下痢であった．38%の患者で副作用のために用量調節が必要であった．
Conclusions Vemurafenib produced improved rates of overall and progression-free survival in patients with previously untreated melanoma with the BRAF V600E mutation. (Funded by Hoffmann–La Roche; BRIM-3 ClinicalTrials.gov number, NCT01006980.)
結論： ベムラフェニブは，BRAF V600E変異を有する治療歴のあるメラノーマ患者の全生存率とみ増悪生存率を改善した．(ホフマン・ラ・ロシュ社が出資，BRIM-3臨床試験機構ナンバーNCT01006980)
ダカルバジンはDNAアルキル化薬で，一般的な抗癌剤です．単純明快な臨床試験でしたね．