Exemestane for Breast-Cancer Prevention in Postmenopausal Women
閉経後女性の乳癌予防にエキセメスタン
P. E. Goss et al. June 4, 2011 (10.1056/NEJMoa1103507)
Background Tamoxifen and raloxifene have limited patient acceptance for primary prevention of breast cancer. Aromatase inhibitors prevent more contralateral breast cancers and cause fewer side effects than tamoxifen in patients with early-stage breast cancer.
背景： 乳癌の1次予防において，タモキシフェンやラロキシフェンは限られた患者にしか適応がない．早期乳癌患者において，アロマターゼ阻害薬はタモキシフェンと比較して，対側乳癌を予防する効果が大きく，副作用が少なかった．
【疾患予防】
1次予防：疾患の発生を予防する
生活習慣の改善・予防接種・服薬・カウンセリングなど
2次予防：早期発見(スクリーニング)
健康診断・マンモグラフィ(乳癌)・PSA(前立腺癌)など
3次予防：再発・合併症の予防
リハビリテーションや保健指導など
Methods In a randomized, placebo-controlled, double-blind trial of exemestane designed to detect a 65% relative reduction in invasive breast cancer, eligible postmenopausal women 35 years of age or older had at least one of the following risk factors: 60 years of age or older; Gail 5-year risk score greater than 1.66% (chances in 100 of invasive breast cancer developing within 5 years); prior atypical ductal or lobular hyperplasia or lobular carcinoma in situ; or ductal carcinoma in situ with mastectomy. Toxic effects and health-related and menopause-specific qualities of life were measured.
方法： 浸潤乳癌が相対的に65%減少するのを検出できるようにデザインしたエキセメスタンの無作為化プラセボ対照化二重盲検試験において，少なくとも1つ以上のリスクファクターを有する35歳以上の閉経女性を適格とした．リスクファクターは，①60歳以上，②Gail5年リスクスコアが1.66%以上(5年以内に浸潤乳癌が発生する頻度/100)，③乳管および小葉の前癌異型過形成か上皮内小葉癌，④乳房切除術を行った上皮内乳管癌とした．毒性・健康に関連し閉経に特異的なQOLを測定した．
【Gailモデル】 乳癌のリスクを評価する
Gailモデルとは，以下の7項目からアメリカに居住する個人の浸潤乳癌の発生危険率を統計学的に計算するモデルである．7項目は，①乳癌・上皮内乳管癌(DCIS)・上皮内小葉癌（LCIS)の既往，②年齢，③初潮年齢，④初産年齢，⑤家族歴(第1度近親者[母・姉妹・娘]の乳癌患者数)，⑥乳腺生検回数，⑦人種である．BRCA1/2遺伝子異常を有する女性，Cowden症候群，Li-Flaumeni 症候群ではリスクが低く算出される．(NCIアメリカ国立がん研究所HPより引用，http://www.cancer.gov/bcrisktool/)
Results A total of 4560 women for whom the median age was 62.5 years and the median Gail risk score was 2.3% were randomly assigned to either exemestane or placebo. At a median follow-up of 35 months, 11 invasive breast cancers were detected in those given exemestane and in 32 of those given placebo, with a 65% relative reduction in the annual incidence of invasive breast cancer (0.19% vs. 0.55%; hazard ratio, 0.35; 95% confidence interval [CI], 0.18 to 0.70; P=0.002). The annual incidence of invasive plus noninvasive (ductal carcinoma in situ) breast cancers was 0.35% on exemestane and 0.77% on placebo (hazard ratio, 0.47; 95% CI, 0.27 to 0.79; P=0.004). Adverse events occurred in 88% of the exemestane group and 85% of the placebo group (P=0.003), with no significant differences between the two groups in terms of skeletal fractures, cardiovascular events, other cancers, or treatment-related deaths. Minimal quality-of-life differences were observed.
結果： 全体で4560例がエキセメスタンかプラセボに無作為に割り当てられた．女性の年齢中央値は62.5歳，平均Gailリスクスコアは2.3%であった．追跡期間中央値35ヵ月時点で，エキセメスタン群の11例とプラセボ群の32例れ浸潤乳癌が発見され，浸潤乳癌年発生率が相対的に65%現象した(0.19%に対し0.55%，ハザード比0.35，95%信頼区間0.18～0.70%，P値=0.002)．浸潤乳癌と非浸潤乳癌(上皮内乳管癌)を合わせた年発生率は，エキセメスタン群で0.35%であり，プラセボ群で0.77%であった(ハザード比0.47，95%信頼区間0.27～0.79，P値=0.004)．副作用はエキセメスタン群の88%とプラセボ群の85%で発生し(P値=0.003)，骨折・心血管イベント・他のがん・治療関連死の観点では2群間に有意な差はなかった．QOLの差が，ごく僅かに観察された．
Conclusions Exemestane significantly reduced invasive breast cancers in postmenopausal women who were at moderately increased risk for breast cancer. During a median follow-up period of 3 years, exemestane was associated with no serious toxic effects and only minimal changes in health-related quality of life. (Funded by Pfizer and others; NCIC CTG MAP.3 ClinicalTrials.gov number, NCT00083174.)
結論： 乳癌リスクが中等度に増加している閉経後女性において，エキセメスタンは浸潤乳癌を有意に減少させた．追跡期間中央値3年の間に，エキセメスタンは深刻な毒性とは関連がなく，健康関連QOLが僅かに変化しただけであった．(ファイザー社とその他が出資，NCIC CTG MAP.3 臨床試験機構ナンバー NCT00083174)
エストロゲンを体から完全に排除してしまうと，骨粗鬆症と心血管イベントのリスクが上昇するのではないかと心配になりますが，そうでもないんですね．不思議です．NCIのGailモデルは，いずれBRCA1/2遺伝子異常も加味された統計モデルに改変していくそうです．BRCAは乳癌の原因遺伝子として有名ですよね．