ハイリスク群におけるMMP12と肺機能とCOPDの関係
Background Genetic variants influencing lung function in children and adults may ultimately lead to the development of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), particularly in high-risk groups.
背景： 小児と成人において肺機能に影響する遺伝子多型は、特にハイリスク群において、最終的にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の形成に繋がるかもしれない。
【COPDとは】～息が吐けない病気～
・ 旧分類で言うところの、肺気腫と慢性気管支炎の総称。
・ 原因は、喫煙。
・ 慢性気管支炎：気道の損傷と、その後のリモデリングにより、管腔が狭窄。
・ 肺気腫：肺胞壁が破壊され、気管支を拡張させる牽引力が失われ、気管支が閉塞する。
Methods We tested for an association between single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the gene encoding matrix metalloproteinase 12 (MMP12) and a measure of lung function (prebronchodilator forced expiratory volume in 1 second [FEV1]) in more than 8300 subjects in seven cohorts that included children and adults. Within the Normative Aging Study (NAS), a cohort of initially healthy adult men, we tested for an association between SNPs that were associated with FEV1 and the time to the onset of COPD. We then examined the relationship between MMP12 SNPs and COPD in two cohorts of adults with COPD or at risk for COPD.
方法： MMP12(マトリックスメタロプロテアーゼ12)遺伝子のSNPs(一塩基多型)と肺機能の関連を調べた。肺機能の測定方法は、気管支拡張薬投与前の一秒量(一秒間に息を吐ける量)とした。また、小児と成人を含む7つのコホート研究における8300人を対象とした。規範的加齢研究(NAS)において、最初は健康であった男性について、SNPsとFEV1とCOPD発症までの期間との関連を調べた。続いて、成人COPD患者およびCOPDのリスクのある成人を対象とした2つのコホート研究を用いて、MMP12遺伝子のSNPsとCOPDの関連を検討した。
Results The minor allele (G) of a functional variant in the promoter region of MMP12 (rs2276109 [–82A->G]) was positively associated with FEV1 in a combined analysis of children with asthma and adult former and current smokers in all cohorts (P=2x10–6). This allele was also associated with a reduced risk of the onset of COPD in the NAS cohort (hazard ratio, 0.65; 95% confidence interval [CI], 0.46 to 0.92; P=0.02) and with a reduced risk of COPD in a cohort of smokers (odds ratio, 0.63; 95% CI, 0.45 to 0.88; P=0.005) and among participants in a family-based study of early-onset COPD (P=0.006).
結果： 機能的なバリアントであるマイナーアリル(G)は、MMP12のプロモーター領域に存在し(rs2276109[-82A→G])、小児喘息患者と喫煙者および喫煙歴のある人を合わせた解析において、全てのコホート研究でFEV1と正の相関があった(P値=0.000006)。このアリルは、NASコホート研究において、COPD発症のリスク減少とも関連があった(ハザード比0.65、95%信頼区間0.46～0.92、P値=0.02)。また、喫煙者におけるコホート研究において、COPDのリスク低下とも関連があり(オッズ比0.63、95%信頼区間0.45～0.88、P値=0.005)、早期発症COPDの家族主体研究の参加者においても、相関があった(P値=0.006)。
Conclusions The minor allele of a SNP in MMP12 (rs2276109) is associated with a positive effect on lung function in children with asthma and in adults who smoke. This allele is also associated with a reduced risk of COPD in adult smokers.
結論： MMP12(rs2276109)のSNPでのマイナーアリルは、喘息の小児と成人喫煙者において、肺機能に良い効果をもたらすことと関連がある。このアリルは成人喫煙者におけるCOPDのリスク減少とも関連がある。
【肺気腫の病態をScientificに考えてみる】
肺胞の表面張力(T)により発生する内圧(P，矢印)と、肺胞半径(r)の関係は、P=2T/rである。すなわち、肺胞が小さいほど、表面張力による縮もうとする力が大きくなり、虚脱しやすい。しかし、縮小した肺胞ではサーファクタント(表面張力を低下させる物質)濃度が高くなり、表面張力を低下させるため、虚脱を阻止できる。細い気管支は、周囲の肺胞による内圧(P)に牽引されて、拡張が保たれている。しかし、肺気腫により、肺胞壁の破壊により肺胞が融合し、肺胞半径(r)が大きくなると、内圧Pが低下し、気管支が閉塞してしまう。これが肺気腫の病態だ！
【まとめ】
MMP12はプロテアーゼであり、炎症を助長する。
COPD耐性で、機能的にはメジャーアリルと同一のプロテアーゼを作るSNPということは、
おそらく発現量に影響する遺伝子多型ではないだろうか？
てか、プロモーター領域のSNPだから、そうなんでしょうね。
その辺のディスカッションは、おそらく考察されているだろうけれど、
アブストラクトだけでは、分からないねっ。本文も読んでみたい気がしますなぁ。
ちなみに、MMPは癌の浸潤にも重要な遺伝子であります。
【参考】
生理学テキスト・病態生理で切った呼吸器病学