Inflammatory Bowel Disease and Mutations Affecting the Interleukin-10 Receptor
炎症性腸疾患とIL-10受容体に影響する遺伝子変異
Background The molecular cause of inflammatory bowel disease is largely unknown.
背景： 炎症性腸疾患の分子的原因のほとんどは解明されていない。
Methods We performed genetic-linkage analysis and candidate-gene sequencing on samples from two unrelated consanguineous families with children who were affected by early-onset inflammatory bowel disease. We screened six additional patients with early-onset colitis for mutations in two candidate genes and carried out functional assays in patients' peripheral-blood mononuclear cells. We performed an allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in one patient.
方法： 早期発症炎症性腸疾患に罹患した子供を持つ２つの親族血縁関係でない家族の、遺伝子連鎖解析と候補遺伝子のシークエンスを行った。追加で、早期発症大腸炎患者６症例について、2つの候補遺伝子の遺伝子変異のスクリーニングを行い、患者の末梢血の単核細胞について機能解析を行った。同種造血幹細胞移植を、1症例で行った。
Results In four of nine patients with early-onset colitis, we identified three distinct homozygous mutations in genes IL10RA and IL10RB, encoding the IL10R1 and IL10R2 proteins, respectively, which form a heterotetramer to make up the interleukin-10 receptor. The mutations abrogate interleukin-10–induced signaling, as shown by deficient STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) phosphorylation on stimulation with interleukin-10. Consistent with this observation was the increased secretion of tumor necrosis factor and other proinflammatory cytokines from peripheral-blood mononuclear cells from patients who were deficient in IL10R subunit proteins, suggesting that interleukin-10–dependent "negative feedback" regulation is disrupted in these cells. The allogeneic stem-cell transplantation performed in one patient was successful.
結果：早期発症大腸炎の患者9人中4人で、3つの明らかなホモザイガス（ホモ接合性）遺伝子変異を同定した。すなわち、IL-10受容体A、IL-10受容体B、IL-10受容体1、IL-10受容体2であり、これらによってヘテロ四量体を形成し、IL-10受容体を形成する。この遺伝子変異はIL-10誘導性のシグナリングを伝えることが不能になり、IL-10刺激によるSTAT3（シグナル変換活性化転写因子３）リン酸化の欠損により示される。IL-10受容体サブユニットタンパク質を欠損する患者の末梢血単核細胞からの腫瘍壊死因子(TNF)と、その他の前炎症性サイトカインの分泌増加は、この現象（観察）と一貫している。このことは、IL-10依存性「ネガティブ・フィードバック」調節がこれらの細胞で崩壊していることを示唆している。1症例で行った同種幹細胞移植は成功した。
Conclusions Mutations in genes encoding the IL10R subunit proteins were found in patients with early-onset enterocolitis, involving hyperinflammatory immune responses in the intestine. Allogeneic stem-cell transplantation resulted in disease remission in one patient.
結論： IL-10受容体サブユニットタンパク質をコードする遺伝子の変異が、早期発症小腸結腸炎の患者で発見され、腸管での過剰炎症免疫反応と関連があった。同種幹細胞移植により、１症例で疾患が寛解に至った。
これは基礎医学系の論文ですね。非常に読みやすい。
IL-10受容体は4量体でしたかぁ。
2量体とか4量体とかだと、一つの遺伝子が機能しないと大幅に活性が低下するから
大変だよね。アルコール分解にしても、それを物語ってるわな。
（以前の記事を参照してください。雑医学のカテゴリーに書いております）