ロレンツォ・デ・メディチが43歳で死去した後、メディチ家は18年間フィレンツェを追放となっていたが、1512年の夏にハプスブルグ家の支援を受けたジョヴァンニ・デ・メディチを筆頭にメディチ家がフィレンツェに戻ってきた。
1513年3月11日、教皇ユリウス2世の崩御によってジョヴァンニは新教皇レオ十世となりローマに戻り、その弟であるジュリアーノもローマに呼び寄せられた。そしてヴァザーリの言うところ「自然哲学の熱心な研究者であり、特に錬金術を好んだ」ジュリアーノは、レオナルドをローマに呼び寄せたのである。ジュリアーノはレオナルドを気の合う友人というよりも、兄弟のように扱ったと言われている。
ジュリアーノはラファエロや、モナ・リザのモデルの夫フランチェスコ・デル・ジョコンドの友人でもあり、モナ・リザ誕生にも一役買っていると思われる。
教皇レオ10世（ジョヴァンニ・デ・メディチ）と枢機卿達
ラファエロ・サンティ
ジュリアーノ・デ・メディチの肖像
ラファエロ・サンティ
教皇レオ10世となったジョヴァンニは、前教皇が着手したサン・ピエトロ大聖堂の建設を引継ぎ、ミケランジェロやラファエロ等のパトロンともなって、ローマを中心とするルネサンス文化は最盛期を迎えるのである。聖堂や広場、洗礼堂の修復を行い、前教皇に続きラファエロをひいきにし、自らの肖像画やシスティーナ礼拝堂の壁掛け、バチカン宮殿回廊の天井画・壁画などを制作させた。
このように父ロレンツォ譲りの豪華さ（イル・マニーフィコ）を発揮したジョヴァンニだが、サン・ピエトロ大聖堂建設資金の為にドイツ（当時の神聖ローマ帝国）での贖宥状販売を認めた事が、結果的にマルティン・ルターによる宗教改革のきっかけとなってしまったようだ。
1514年に大聖堂の主任建築家であったブラマンテが死去、後任ははラファエロとなり、その後アントニオ・ダ・サンガッロ、バルダッサーレ・ペルッツィ等が担当し、最終的に1547年1月にミケランジェロが就任、現在のドームの設計が決まった。ドームが完成したのはミケランジェロの死後30年が経った頃である。
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