2／2言うとね、
中学受験のイメージしかない世代っすけどね。
我が母校、聖⭕️学園は、神奈川No1に！
スラダンで言うと、海南大っすからね、
立派なもんす。
負けずに頑張らにゃ。
、、、、、
ゆうても、今日はコピペばっかりなんすけど。。。
Corticosteroid therapy for treating acute exacerbation of interstitial lung diseases: a systematic review.
IPへのステロイドって、効果があると言うより、
他にできるコトがないからしてる印象なんすけど⁈
序論:
急性増悪を伴う間質性肺疾患（AE-ILD）はしばしば致死的であり、臨床管理において大きな課題となる。コルチコステロイドは頻繁に使用されるが、その最適な投与法や臨床的有効性については依然として不明確である。この知識のギャップを解消するため、本研究ではAE-ILD患者に対するステロイド療法が臨床転帰に及ぼす影響を評価するためのシステマティックレビューを実施した。
方法:
PRISMA（システマティックレビューおよびメタアナリシスのための報告基準）に従い、複数のデータベースを系統的に検索した。12,454件の論文を特定し、重複を除去後、タイトルと要旨をスクリーニングした結果、447件の論文を全文レビューの対象とした。最終的に、AE-ILDの治療において高用量コルチコステロイドと低用量または非ステロイド治療を比較した9件の研究が選定された。主要転帰には、入院中および長期の死亡率、ならびにAEの再発率が含まれた。
結果:
9件の研究（合計n=18,509）を分析した結果、治療効果はILDのサブタイプによって異なることが示された。非特発性肺線維症（non-IPF）ILDにおいては、高用量コルチコステロイド療法（プレドニゾロン換算で>1.0 mg/kg）は生存率の改善（調整ハザード比 [HR] 0.221、95%信頼区間 [CI] 0.102–0.480、p<0.001）および90日死亡率の低下と関連していた。さらに、高用量コルチコステロイドの早期漸減（2週間以内に10%以上減量）は入院中死亡率の低下（調整HR 0.37、95% CI 0.14–0.99）と関連していた。また、初回30日間の累積投与量が高い（5185±2414 mg/月 vs 3133±1990 mg/月）場合、再発率の低下（調整HR 0.61、95% CI 0.41–0.90、p=0.02）が認められた。一方で、IPF患者においては、高用量療法の有益性は一貫せず、一部の研究では死亡リスクの増加（オッズ比 [OR] 1.075、95% CI 1.044–1.107、p<0.001）が報告された。
結論:
本レビューは、AE-ILDに対する個別化治療アプローチの可能性を示唆するとともに、慎重な判断の必要性を強調している。特にnon-IPF症例では高用量コルチコステロイドが有望である可能性が示されたが、現在のエビデンスは一貫性に欠け、確固たる結論を導くには不十分である。AE-ILDの治療戦略を最適化するためには、さらなる無作為化比較試験（RCT）による研究が必要である。
効くと効かないのタイプっすかあ。
でもまあやるっすけど、
Highのがいいんすねえ
Intravenous branched-chain amino acid administration for the acute treatment of hepatic encephalopathy: a systematic review and meta-analysis
肝性脳症のアミノ酸も、やることないからやってる感あります。こっちは？
背景:
肝性脳症（HE）は急性肝不全の重篤な合併症であり、迅速な集中治療管理を要する。ロイシン、イソロイシン、バリンなどの分岐鎖アミノ酸（BCAA）は、急性HE患者の転帰を改善する可能性のある治療法として研究されてきた。しかし、急性期におけるBCAA投与の有効性は未だ不明確である。本研究では、急性HE患者に対する静脈内BCAA（IV-BCAA）治療の臨床転帰への影響を評価するため、無作為化比較試験（RCT）のシステマティックレビューとメタアナリシスを実施した。
方法:
MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、および日本の医学文献データベースである医中誌（ICHUSHI）を用いて包括的な文献検索を行った。対象としたのは、入院後急性期（7日未満）にIV-BCAAまたはプラセボを投与された成人急性HE患者を含むRCTである。2名のレビュアーが独立して文献のスクリーニングおよびデータ抽出を行った。主要な「最も重要な」アウトカムは、全死亡率および意識障害の改善とし、副次的な「重要な」アウトカムとして、悪心や下痢などの合併症の発生率を評価した。リスク比（RR）はランダム効果モデルを用い、逆分散法による重み付けで算出した。
結果:
スクリーニングした2,073件の記録のうち、定量分析の基準を満たしたのは4件であった。分析には合計219名（IV-BCAA群109名、プラセボ群110名）が含まれた。意識障害の改善および死亡率について、IV-BCAA群とプラセボ群の間に有意な差は認められなかった（RR 1.26、95%信頼区間[CI] 0.96–1.66; RR 0.90、95% CI 0.70–1.16）。IV-BCAA投与後、意識障害の改善の絶対差は1,000人あたり118人増加（95% CI 18人減少～300人増加）、死亡率の絶対差は1,000人あたり55人減少（95% CI 165人減少～88人増加）であった。また、悪心や下痢の発生率についても両群間に有意差は認められなかった。
結論:
本メタアナリシスの結果、急性HEに対するIV-BCAA治療はプラセボと比較して、すべてのアウトカムにおいて有意な差を示さなかった。HE患者におけるIV-BCAA治療の可能性をより深く理解するためには、さらなるRCTが必要である。
こっちのが期待薄っすかあ
Early systemic insults following severe sepsis-associated encephalopathy of critically ill patients: association with mortality and awakening—an analysis of the OUTCOMEREA database
背景（Background）
敗血症関連脳症（sepsis-associated encephalopathy: SAE）は、早期の全身的侵襲によって悪化する可能性がある。本研究では、重症SAE患者における早期全身的侵襲と予後との関連を検討することを目的とした。
方法（Methods）
フランスのOUTCOMEREA前向き多施設データベースを用いた後ろ向き解析を実施した。対象は以下の基準を満たす集中治療室（ICU）に48時間以上入室した患者とした。
• 重症SAE（Glasgow Coma Scale（GCS）≦13、および重症敗血症または敗血症性ショック（SEPSIS 2.0基準）を満たす）
• 人工呼吸管理を要する
• 原発性脳損傷を有しない
以下の早期全身的侵襲と、それらの3日目までの補正が28日死亡率および覚醒（GCS＞13の回復）に与える影響を解析した。
• 異常血糖（<3 mmol/L または ≧11 mmol/L）
• 低血圧（拡張期血圧 ≦50 mmHg）
• 異常体温（<36°C または ≧38.3°C）
• 貧血（ヘマトクリット <21%）
• 異常ナトリウム値（<135 mmol/L または ≧145 mmol/L）
• 異常酸素化（PaO2 <60 mmHg または >200 mmHg）
• 異常二酸化炭素値（PaCO2 <35 mmHg または ≧45 mmHg）
結果（Results）
995例の重症SAE患者を対象とし、そのうち883例（89%）が少なくとも1つの早期全身的侵襲を呈し、3日目まで持続していた。
生存者と非生存者を比較すると、生存者は低血糖、低血圧、低体温、貧血を有する割合が有意に低かった。
以下の全身的侵襲が3日目までに補正されなかった場合、死亡率が有意に上昇した。
• 血圧異常（調整ハザード比（aHR）= 1.77、95%信頼区間（CI）1.34–2.34）
• 酸素化異常（aHR = 1.78、95% CI 1.20–2.63）
• 体温異常（aHR = 1.46、95% CI 1.12–1.91）
• 血糖異常（aHR = 1.41、95% CI 1.10–1.80）
さらに、3日目時点で持続する血圧異常、体温異常、血糖異常は、覚醒率の低下と関連していた。
結論（Conclusions）
重症SAE患者において、ICU入室後3日以内の全身的侵襲の持続は、死亡率の上昇および覚醒率の低下と関連している。
Impact of hyper- and hypothermia on cellular and whole-body physiology
要旨（Abstract）
地球温暖化の影響により、熱関連疾患や熱中症の発生率は増加し続けている。高体温は炎症、凝固、そして進行性の多臓器障害を引き起こし、40°Cを超えると細胞死に至る可能性がある。血液細胞、特に顆粒球や血小板は熱に対して非常に敏感であり、高温環境では炎症促進性および凝固促進性の変化を示す。
熱中症の病態生理における主要な要因は、ミトコンドリアの熱損傷と過剰な酸化ストレスであり、これらがアポトーシスや壊死を引き起こす。これまでに、高温による細胞損傷の動態は広く研究されてきたが、熱誘発性の臓器障害や死亡のメカニズムは未だ完全には解明されていない。
高体温とは対照的に、低体温は一般に保護的な作用を持つ。例えば、治療的低体温（therapeutic hypothermia）は保護的に作用することが知られている。しかし、偶発的低体温（accidental hypothermia）は、不整脈、心停止、凝固障害などを引き起こし、別の環境リスクとなる。細胞生理学的観点から見ると、低体温はミトコンドリアの恒常性を維持し、細胞の保存を促進することで、蘇生後の全身回復を助ける。
本総説では、温度関連の細胞損傷および保護に関する最近の研究成果をまとめ、温度生理学的軸（tempo-physiologic axis）に関する今後の研究の方向性を提案する。
序論（Introduction）
熱関連の健康被害は世界各地で記録的なレベルに達している。例えば、アメリカでは2023年の夏に熱関連疾患の発生率が前例のない水準に達し、2023年7月〜8月には救急外来受診者の10万人あたり300人以上が熱関連疾患を主訴としており、これは2018〜2022年の平均ピーク率よりも約50%高い【1】。
都市化は熱関連健康リスクを悪化させる要因の一つである。都市部は近隣の農村地域よりも一般的に気温が高くなるが、これは**都市ヒートアイランド効果（urban heat island effect）**として知られている【2】。このヒートアイランド効果は、極端な高温時における死亡率や罹患率の上昇と直接的に関連することが研究で示されている。13,115の都市を対象とした研究では、1983年から2016年の間に極端な高温への曝露が約200%増加していた。さらに、2100年までに気候変動と都市の拡大により、ヨーロッパの熱関連死亡率は現在の約50倍に増加すると予測されている【3】。
気候変動と都市ヒートアイランド効果の組み合わせにより、今後、熱の影響はさらに増大することが予測される。これまでの研究では、脱水、電解質異常、全身性低血圧、炎症の活性化、凝固異常が熱中症の病態に関与することが示されてきた【4】。最近では、熱損傷によって誘発される様々なタイプの細胞死が、熱中症における多臓器障害の原因となることが明らかになってきている【5】。
一方、低体温もまた健康リスクをもたらし、特に心停止が主要な死亡原因である。健常な若年成人では深部体温が30°C以下に低下すると心停止のリスクが急増し、高齢者では32°C以下でそのリスクが高まる【6】。毎年、偶発的低体温による死亡者は数千人に上る。しかし、低体温には細胞保護作用があり、臓器損傷、凝固障害、免疫抑制が適切に管理されれば、完全回復も可能である【7】。
本総説では、高体温および低体温による細胞および全身の損傷に関する現在の知見を整理し、温度関連疾患研究の革新に向けた潜在的な研究領域を明らかにする。
高体温はミトコンドリア機能を悪化させる（Hyperthermia deteriorates mitochondrial function）
高体温は、細胞の主要なプロセスを破壊することで、ミトコンドリア機能に重大な悪影響を及ぼす。例えば、約40°Cの中等度高体温ではミトコンドリア内膜の透過性が上昇し、膜電位の喪失や酸化的リン酸化の障害が生じる。これにより、特に40°C以上ではATP（アデノシン三リン酸）の産生が非効率的になる【8】。
さらに、高温環境ではミトコンドリア内での活性酸素（ROS）産生が増加し、酸化ストレスと細胞損傷を引き起こす。このROSはアポトーシス経路を活性化させる【9】。また、呼吸鎖複合体の損傷もミトコンドリア機能障害の一因である【10】。特に電子伝達系の複合体Iは熱に対して脆弱であり、その機能が損なわれることでATP産生が低下し、細胞のエネルギー供給が不足し、細胞機能の低下とストレス耐性の減少を引き起こす【11】。
ミトコンドリアの損傷はアポトーシスおよび壊死を誘導する【12】。極端な高温（例：43°C以上）では、ミトコンドリア経路を介してアポトーシスが誘導され、シトクロムcが細胞質へ放出される。この機構は**がん細胞の熱療法（hyperthermia-based cancer therapy）**にも応用されている【13】。しかし、アポトーシスにはATPが必要であるため、ATPが枯渇すると細胞は壊死に移行し、最終的に炎症を引き起こす【14】（Fig.1）。
総括すると、高体温によるミトコンドリア機能障害は、膜透過性の上昇、過剰なROS産生、呼吸鎖反応の障害を通じてアポトーシスと壊死を引き起こし、それが多臓器障害の原因となる。したがって、ミトコンドリアの熱損傷は熱中症における死の主要なメカニズムの一つである【15】。
高体温はオートファジー関連細胞死を誘導する（Hyperthermia induces autophagy-related cell death）
細胞損傷に関与するもう一つのメカニズムとして**オートファジー（自食作用）**がある。オートファジーは、細胞をさまざまな種類の損傷から保護するためのシステムだが、その作用はストレスの程度によって異なることがある【16】。
例えば、高体温はタンパク質のミスフォールディング（誤った折りたたみ）や凝集を引き起こし、それによって細胞ストレス応答（unfolded protein response, UPR）やヒートショックタンパク質（HSP）の発現が誘導される。これらのストレス応答は、ミスフォールドタンパク質の除去とプロテオスタシス（タンパク質恒常性）の維持のためにオートファジーを活性化させる【17】。
中等度の高体温環境では、オートファジーは細胞の損傷を修復し、細胞の恒常性を回復させることで、生存を助ける保護的な役割を果たす【18】。しかし、重度または長時間の高体温環境では、熱ストレスによりオートファジーの活性化やオートファゴソームの分解が抑制されることがあり、それによって損傷したミトコンドリアが細胞内に留まり、細胞環境が悪化する可能性がある【19】。
このような状態では、オートファジーが必要な細胞構成要素まで分解し始め、最終的に細胞機能不全と細胞死を引き起こす。特に、重度の熱中症ではオートファジーの過剰な活性化が組織損傷を悪化させることがある。オートファジーは、非炎症性のアポトーシス経路だけでなく、炎症を伴うオートファジー関連細胞死とも相互作用し、細胞損傷をさらに増幅させる。
総じて、オートファジーは熱中症において二面的な役割を持つ。損傷の軽減と恒常性の維持を通じて細胞を保護する一方で、過剰または異常なオートファジーは細胞損傷を悪化させ、細胞死を促進する可能性がある。最終的な結果は、オートファジーの保護的作用と病的作用のバランスによって決まる。
高体温は細胞死を引き起こす（Hyperthermia induces cell death）
高体温の細胞死誘導作用は、がん治療の一環として研究されてきた【20】。全身性高体温（whole-body hyperthermia）は、複数のメカニズムを介して細胞死を誘導する【21】。
温度や暴露時間によって、プログラム細胞死（炎症を伴わないアポトーシス）や、非プログラム細胞死（炎症を伴う壊死）を引き起こす。細胞の生存能力は細胞種によって異なり、血液細胞は一般的に熱に対してより脆弱であると考えられている【22】。
例えば、培養された内皮細胞は42°Cの環境下で1〜2時間生存可能（Fig.2）。一方で、ラットの体温が41.5°Cに達した際の血液塗抹標本では、白血球の膨化や破裂、血小板の凝集が観察された【23】（Figs.3, 4）。
試験管内（in vitro）では、40〜41.5°Cの中等度高体温に1時間曝露すると、白血球の移動が抑制され、ミトコンドリア損傷を介した細胞死が引き起こされる（Fig.5）。ヒト血小板の凝集はアポトーシスを誘導し、その後カスパーゼ経路（caspase pathway）の活性化につながる【24】。
さらに、極端な高体温（43°C以上）や長時間の高体温は、タンパク質の変性と膜の不安定化を引き起こし、壊死を誘導する【25】。
高体温はミトコンドリア膜の完全性を損ない、膜透過性の増加、膜電位の喪失、シトクロムcの放出を引き起こし、これはアポトーシス開始の特徴的な現象である【13】。同時に、高温は細胞骨格や細胞膜といった細胞構造にも影響を及ぼし、タンパク質の変性や凝集を引き起こす【26】。
さらに、赤血球の代謝回転（turnover）が加速され、末梢血中の有核赤血球数の増加は熱中症の重症度と関連し、死亡リスクの予後指標として有用である【27】。
これらの細胞構造の不安定化は、必須の細胞プロセスを妨げ、細胞死に寄与する【28】。
熱ストレスにおけるHSPsの役割と細胞死の多様性
血清HSP、特にHSP70のレベルは、熱中症における細胞ストレス応答を反映する[29]。HSPsは細胞の耐熱性を示す有用な指標であり、回復や生存の予後マーカーとしての可能性がある[30]。HSPsは熱ストレスに応じて産生され、タンパク質の安定化や損傷タンパク質の修復、アポトーシスの防止を助ける。そのレベルは、細胞ストレスの程度や熱損傷からの回復能力と相関する[31]。
全身性の高体温は、抗炎症的なアポトーシス、炎症促進性のパイロトーシス、ネクロプトーシス、フェロトーシスなど、複数の細胞死の形態を引き起こす。これらの細胞死メカニズムは、熱ストレス応答や熱中症の進行を異なるレベルで調節する[5]。熱中症では主にミトコンドリア機能障害が細胞死を引き起こすが、極端な高体温ではタンパク質の変性、DNA損傷、構造的破壊による壊死性細胞死が誘導される。細胞死の種類は、細胞の種類、老化、その他の条件によって異なる点に注意が必要である。
高体温が炎症に及ぼす影響
全身性の高体温は炎症に顕著な影響を与え、免疫応答を促進または抑制する場合がある。体温の上昇は、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）やインターロイキン-1（IL-1α）などのサイトカイン産生を増加させ、感染に対するプロ炎症応答を強化する[20]。この反応は腫瘍に対する免疫応答を高める一方で、熱中症のように過度な体温上昇では有害な場合がある。熱ストレスによる宿主応答は、炎症の制御異常、過凝固状態、危険シグナルの増加を引き起こす[32]。
Schlederら[33]は、熱中症の重症度を反映するバイオマーカーとして、高移動度群ボックスタンパク質1（HMGB1）、ヒストンH3、HSP72、IL-1αを報告している。また、高体温は単球や好中球などの免疫細胞の活性と動員を増加させ、炎症部位への浸潤を促進する。動物モデルでは、発熱範囲（39°C～40°C）の高体温がプロ炎症性ケモカインの産生を増加させ、好中球の浸潤を促進することが示されている。これは宿主防御には有利だが、炎症性肺損傷を増強することも知られている[34]。
一方、高体温は免疫調節効果も示し、抗炎症性サイトカインであるIL-10の放出を増やすことで炎症を抑制する[35]。さらに、高体温は核因子κB（NF-κB）やミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）などの炎症性シグナル伝達経路を阻害することが報告されている[37]。線維芽細胞様滑膜細胞では、高体温がNF-κBの核移行を抑制し、炎症性遺伝子の発現を低下させることが示され、炎症関連疾患の治療法としての可能性が考えられている[38]。
このように、高体温は免疫細胞の動員とサイトカイン産生を増強しつつ、炎症性シグナルを抑制することで、炎症の調整に関与する。そのため、高体温は炎症の管理において複雑な役割を果たす。
高体温が凝固系に及ぼす影響
炎症と凝固の制御異常は、多くの疾患における臓器障害の主要因である[39]。高体温は凝固系に多面的な影響を及ぼし、しばしば血栓形成リスクを高める[40]。高体温は凝固因子の動的変化と血小板機能の変化を引き起こす[41]。
初期には、炎症の活性化によって凝固系と血小板凝集が促進され、血栓形成傾向が強まる。しかし、極端または長時間の高体温では、凝固異常（凝固障害）が発生し、血小板減少症や凝固時間の延長が見られる。Diehlら[42]は、極端な高体温（42.5°Cで90分）にさらされた犬のモデルにおいて、著しい血小板減少症と凝固時間の延長が観察されたことを報告している。
特に重度の高体温（熱中症）では播種性血管内凝固（DIC）を引き起こす可能性がある。DICは、微小血管内での全身性の血栓形成により凝固系が活性化され、その後、凝固因子や血小板の枯渇によって止血機能が損なわれる病態である[43]。DICは、治療的高体温や環境要因による熱曝露の両方で報告されている[44]。
高体温は凝固因子の活性や凝固時間（活性化部分トロンボプラスチン時間[aPTT]やプロトロンビン時間[PT]）に影響を及ぼし、特に43°Cを超えると顕著に延長する[45]。さらに、高体温は肝機能を障害し、凝固因子の合成に影響を与えることで凝固異常を悪化させる[46]。
最近の研究では、熱中症の予後評価に弾性試験（血栓弾性検査[TEG]および回転血栓弾性計測[ROTEM]）が有用であることが示されている[47, 48]。高体温は軽度の場合には血栓リスクを高め、重症例ではDICや出血合併症を引き起こす複雑な凝固異常を引き起こす[49]。
この続きとして、高体温が臓器機能に及ぼす影響や低体温の影響と治療法についても翻訳を希望しますか？
高温・低温環境が健康に与える影響
熱ショックタンパク質（HSP）と熱中症
血清中のHSP、特にHSP70は細胞のストレス応答を反映し、熱耐性の指標や回復・生存の予後マーカーとして有用である。HSPは熱ストレスに反応して産生され、細胞を保護し、タンパク質を安定化させ、損傷したタンパク質を修復し、アポトーシスを防ぐ。HSPレベルは細胞ストレスの程度や回復能力と相関する。
高体温は、アポトーシス（抗炎症的細胞死）、ピロトーシス（炎症性細胞死）、ネクロトーシス、フェロトーシスといったさまざまな細胞死を引き起こす。熱中症では、主にミトコンドリア機能障害が細胞死を引き起こし、極端な高体温ではタンパク質変性、DNA損傷、構造崩壊を介した壊死的細胞死が誘導される。細胞死のタイプは細胞の種類、老化の程度、その他の条件によって異なる。
高体温と炎症
全身性の高体温は免疫応答に影響を与え、感染に対する炎症反応を強めることがある。例えば、高温は腫瘍壊死因子（TNF-α）やインターロイキン（IL-1α）の産生を増加させ、感染防御に寄与するが、熱中症のような過剰な高体温では不利に働く。
熱による生体応答は、炎症の調節不全、凝固促進、危険シグナルの増加を引き起こす。Schlederらは、熱中症の重症度を反映するバイオマーカーとして、高移動度群ボックスタンパク質1（HMGB1）、ヒストンH3、HSP72、IL-1αを報告している。
発熱範囲の高体温（39–40°C）は好中球の浸潤を増加させ、宿主防御には有利だが、炎症性肺損傷を悪化させる可能性がある。一方で、IL-10の放出を増加させることで炎症を抑制する作用も報告されており、高体温は免疫応答を増強する一方で、過剰な炎症を抑える効果もあると考えられる。
高体温と凝固異常
高体温は凝固系に影響を与え、しばしば血栓形成を促進する。炎症の活性化が血小板凝集を引き起こし、プロトロンボーシス状態を作り出す。しかし、極端な高体温では播種性血管内凝固（DIC）を引き起こし、血栓形成の後に凝固因子と血小板の枯渇による出血傾向が生じる。
温度が43°Cを超えると、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）やプロトロンビン時間（PT）が有意に延長する。さらに、肝機能障害により凝固因子の合成が低下し、凝固異常が悪化する可能性がある。近年、TEG（血栓弾性検査）やROTEM（回転式血栓弾性計）などの粘弾性検査が熱中症の予後予測に有用と報告されている。
高体温と臓器機能
多臓器不全は熱中症による主要な死因であり、炎症、凝固異常、酸化ストレス、腸内細菌の移行などが関与する。
• 肝機能：酸化ストレスが増加し、ミトコンドリア障害や細胞構造変化を引き起こす。
• 腎機能：急性腎障害（AKI）を引き起こし、腎組織の虚血・炎症が進行する。尿中バイオマーカー（NGAL、KIM-1、L-FABP）がAKIの早期診断に有用。
• 心血管系：高体温により心拍数と血圧が上昇し、極端な高体温では心筋障害や低血圧が発生する。
• 中枢神経系：熱中症は神経機能障害を引き起こし、重症例では脳炎や認知機能障害が長期的に残ることがある。
低体温とミトコンドリア・全身への影響
低体温は心血管系、神経系、代謝系に影響を与える。心臓では、不整脈のリスクが増加し、重度の低体温では心停止に至ることがある。一方で、低体温はミトコンドリアを保護し、アポトーシスを抑制する。例えば、ミトコンドリア透過性遷移孔（mPTP）の開口を抑制し、酸化ストレスを軽減することで細胞の生存率を向上させる。
低体温と炎症・凝固
低体温は炎症を抑制し、IL-1βやTNF-αの産生を減少させる。一方で、凝固系を抑制し、出血リスクを増加させる可能性がある。血小板機能も低温で低下し、血液凝固能の低下につながる。
高体温の治療
標準治療
最も効果的な冷却方法は、冷水浴や氷水を用いた冷却法である。経口または静脈内の冷却、冷却ブランケット、気化冷却（皮膚に水を噴霧しファンで冷却）も使用される。重症例では、体内冷却（胃洗浄、冷却透析など）が有効である。
期待される治療法
• 抗酸化剤（ビタミンC、E、NAC）
• 水素ガス（抗酸化作用により血管内皮の損傷を軽減）
• HSP誘導（ゲラニルゲラニルアセトンなどによる細胞保護）
• ミトコンドリア保護（MitoQなど）
低体温の治療
低体温の管理には迅速な評価と適切な再加温が必要。中等度から重度の低体温（<30°C）では、温めた静脈内輸液、加温加湿酸素、体外循環式加温（ECMO）が推奨される。
研究展望
熱中症の新規治療開発には、細胞エネルギーの枯渇や細胞の耐性を標的としたアプローチが求められる。また、生理学的指標とバイオマーカーの組み合わせによるリスク評価が重要である。低体温については、神経保護効果の研究が進められており、炎症・酸化ストレス・細胞生存に及ぼす影響の解明が課題である。
結論
極端な温度環境は健康に重大な影響を与える。高体温はミトコンドリア障害、炎症応答、細胞死を引き起こし、低体温は代謝抑制や細胞保護効果を持つ。気候変動に伴い、温度関連の健康課題への備えが必要である。
Sepsis-induced cardiogenic shock: controversies and evidence gaps in diagnosis and management
敗血症性心原性ショック（SICS）の診断と管理
敗血症は、感染に対する異常な免疫応答による生命を脅かす臓器障害と定義され、Sequential Organ Failure Assessment（SOFA）スコアが2点以上増加することで臓器障害が示される【1】。また、敗血症性ショックは、平均動脈圧65 mmHgを維持するために昇圧薬を必要とし、血清乳酸値が2 mmol/Lを超える状態と定義される【1】。
敗血症は血管拡張（血管麻痺）と高動態循環を特徴とし、その治療の主な目的は血管緊張の回復である。一方、心原性ショックは、低心拍出量、高左室充填圧、高全身血管抵抗、低灌流を特徴とし、低心拍出量による臓器障害を伴う低血圧（心係数 ≤ 2.2 L/min/m²、肺動脈楔入圧 ≥ 15 mmHg）として定義される【2】。
敗血症性ショックと心原性ショックは、それぞれ異なる病態生理と血行動態を持つが、敗血症性心筋症（新たに発症する可逆性の心筋障害）は敗血症にしばしば合併し、その有病率は敗血症患者の約20%と報告されている【3,4】。敗血症による心筋機能障害のメカニズムとして、急性の前負荷・後負荷変化、心筋虚血、病原体関連分子パターン（PAMPs）、炎症性サイトカイン、一酸化窒素、損傷関連分子パターン（DAMPs）などの化学物質の関与が考えられている【5】。
敗血症性ショックが主たる病態であっても、心機能障害を伴う場合には低灌流を引き起こす可能性がある。Surviving Sepsis Campaign（SSC）ガイドラインでは、敗血症性ショックにおいて、適切な輸液蘇生と安定した動脈血圧を確保した後も心機能障害と低灌流が持続する場合、ノルアドレナリンにドブタミンを追加するか、単独でエピネフリンを使用することを推奨している【6】。しかし、ガイドラインにおける「心機能障害」や「低灌流」の定義は曖昧であり、臨床現場での解釈にばらつきが生じている。さらに、「左室収縮機能をどのように評価すべきか？」および「左室収縮障害を治療する必要があるのか？」は、SSC研究委員会が最近発表した研究課題の一つとして挙げられている【7】。
SSCガイドラインでは強心薬の使用が推奨されているものの、SICSの診断基準や管理法には未解決の課題が多い。また、SICSに関する研究は非常に限られている。今後、高齢化や心血管疾患の増加を背景に、SICSの診断と管理に関する理解を深めることが重要となる。本レビューでは、SICSの有病率、診断、および管理について検討する。
SICSの定義
SICSは、敗血症に新たな心機能障害が合併するか、または既存の心機能障害が敗血症性心筋症により悪化し、結果として心原性ショックを引き起こす病態と定義される。
SICSと、既存の心原性ショックに感染が合併した病態を鑑別することは臨床的に困難であり、両者は多くの共通点を有する。また、敗血症性ショックと心原性ショックの関係は複雑であり、臨床現場では両者を明確に区別することが難しい場合がある。図1では、敗血症性ショックと心原性ショックの関係を5つのパターンに分類している。特に、血管麻痺性ショックと心原性ショックの関係は連続的であり、臨床的に二分化することは困難である。
SICSの管理
SICSの管理は確立されていないが、以下のアプローチが重要と考えられる。
1. 早期診断とモニタリング
• すべての敗血症患者に対して肺動脈カテーテル（PAC）によるモニタリングを実施することは現実的ではないが、高リスク患者のスクリーニングには心エコーが有用である。
• 心エコーで心原性ショックを示唆する所見が認められた場合、PACによる連続的モニタリングを検討すべきである。
2. 強心薬と血行動態管理
• SICSにおける強心薬の役割は不明確であるが、ドブタミンやエピネフリンの使用が推奨されることがある。
• しかし、高用量の昇圧薬や強心薬の使用は予後不良と関連しており、慎重な適応が求められる。
3. 補助循環（MCS）の適応
• 重症例では補助循環（MCS）の導入が考慮される。
• ただし、MCSの適応となる患者の選定が重要であり、適切な患者を選別することで予後を改善できる可能性がある。
4. 多職種チームによる対応
• SICSの管理には、心原性ショックチームの関与が有益である。
• 心臓集中治療の専門家と敗血症治療の専門家が協力することで、より適切な治療戦略を立案できる。
結論
SICSの診断と管理には未解決の課題が多く、今後の研究が求められる。高リスク患者のスクリーニングには心エコーが有用であり、PACによる詳細なモニタリングが必要なケースを見極めることが重要である。重症例では補助循環を考慮するが、適切な患者選択が鍵となる。多職種チームによる統合的アプローチがSICSの予後改善に寄与する可能性がある。
敗血症性ショックと心原性ショックの臨床パターン
パターン1：心機能が保たれた敗血症性ショック
このパターンでは、心拍出量は正常または増加していることが多く、一方で全身血管抵抗（SVR）は低下している。これは典型的な敗血症性ショックの病態であり、心筋機能の障害は認められない。管理には、抗菌薬、輸液、昇圧薬の使用が含まれる。
パターン2：新たな心機能障害または既存の心機能障害の悪化を伴う敗血症性ショック（SICS）
このパターンは、新たに発症した心機能障害または既存の心機能障害が敗血症により悪化し、SICSを引き起こす状態を指す。すべての敗血症に伴う心機能障害が心原性ショックへ進展するわけではないが、このグループの患者は通常、心拍出量の低下、左室充填圧の上昇、SVRの増加を示す。本レビューの主な対象となる病態である。
パターン3：既存の心機能障害を持つ敗血症性ショック（SICSの発症なし）
このシナリオでは、慢性心不全（HFrEFなど）を持つ患者が敗血症性ショックを発症するが、SICSには至らない。主病態は血管拡張性ショックであり、既存の心機能障害は血行動態の不安定化には寄与しない。この場合も、抗菌薬、輸液、昇圧薬による治療が基本となる。
パターン4：原発性心原性ショックに敗血症が合併した状態（心原性ショックに重なる敗血症）
このパターンは、もともと心原性ショックを発症していた患者が、後に感染を契機に敗血症を合併する状態を指す。SICSと類似する点もあるが、その病態生理や予後は異なる可能性がある。心拍出量、血管拡張または血管収縮の程度、前負荷の状態を慎重に評価し、適切な鑑別が必要となる。
パターン5：敗血症を合併していない原発性心原性ショック
このパターンでは、心拍出量が著しく低下し、SVRが上昇している。これは典型的な心原性ショックの病態であり、治療には昇圧薬、強心薬、補助循環（MCS）が含まれる。
SICSのリスク因子と有病率
敗血症性ショックと心原性ショックは個別に広く研究されているが、SICSのリスク因子や有病率については未解明の部分が多い。
既知の敗血症性心筋症のリスク因子には、若年齢、うっ血性心不全の既往、入院時の高乳酸値、血液培養陽性 などが含まれる【8,9】。一方で、SICSの最も強力なリスク因子は既存の心疾患 であり、これは高齢者に多く見られる【10】。世界的な高齢化に伴い、心疾患の有病率が増加していることから、SICSの臨床的重要性は今後さらに増すと考えられる。
ある研究では、SICS（敗血症性ショックを主要診断とし、心原性ショックを副次診断とするケース）の発生率は敗血症性ショック患者の約4.6% であり、敗血症性ショック単独と比較して有意に高い死亡率を示した【11】。ただし、この研究ではSICSの診断基準が明確でなかった。別の後ろ向き研究では、心係数（CI）≤ 2.1 L/min/m² を基準にした場合、SICSの有病率は3.7% であった【10】。したがって、SICSの有病率は敗血症性ショック全体の3〜5%程度 であると推定される。
一方で、敗血症性心筋症は敗血症患者の約20% に発生することが報告されている【4】が、すべてがSICSへ進行するわけではない。むしろ、敗血症性心筋症の中でもごく一部のみがSICSに至る ことが示唆される。それでも、敗血症性ショックは一般的な公衆衛生上の課題であり、その有病率が増加していることを考慮すると、SICSの臨床的重要性は無視できない。
また、最近の研究では、SICSの発症を最も強く予測する因子は心機能障害の既往 であることが示されており【10】、今後の高齢化に伴いSICSの有病率も増加すると考えられる。
SICSの診断
敗血症に伴う左室駆出率（LVEF）の50%未満への低下、または基準値から10%以上の低下 が、過去の後ろ向き研究で敗血症性心筋症の診断基準として使用されてきた【8,9】。しかし、現時点ではこの状態の診断基準に関するコンセンサスは得られていない。
敗血症による心筋機能障害は、左室・右室、収縮・拡張機能のいずれにも影響を及ぼす ため、診断はさらに複雑になる。報告されている敗血症時の左室収縮障害、左室拡張障害、右室障害の有病率はそれぞれ20%、48%、35% である【4,12,13】。
SICSの診断基準は確立されていないが、心原性ショックの診断基準を適用するのが妥当かもしれない【14】。心原性ショックは、心機能障害による臓器低灌流状態 と定義される。一般的な診断基準には、
• 持続する低灌流（収縮期血圧 < 90 mmHg）
• 著しく低下した心係数（< 1.8 L/min/m²（補助なし）または < 2.0–2.2 L/min/m²（補助あり））
• 十分または上昇した充填圧（LVEDP > 18 mmHg または RVEDP > 10–15 mmHg）
が含まれる【10】。ただし、敗血症では前負荷が動的に変化するため、SICSを診断する前に低前負荷による低心拍出量を除外することが重要 である。
心原性ショックの予後評価や治療指針として、Cardiac Power Output（CPO） や Pulmonary Artery Pulsatility Index（PAPI） の計算が推奨されている【15】。
• CPO = (MAP × CO) / 451（MAP：平均動脈圧、CO：心拍出量）
• PAPI = (PASP − PADP) / RAP（PASP：肺動脈収縮期圧、PADP：肺動脈拡張期圧、RAP：右房圧）
CPOが0.6未満 の場合、重度の心原性ショックを示唆し、PAPI < 1.0 は右室関与 の鑑別に有用である。
さらに、SCAI心原性ショック分類（A〜Eの5段階）をSICSに適用することで、重症度評価が可能となる【16】。SICSの診断フローは図2 に示す。
心エコー検査
心エコー検査は非侵襲的な診断ツールであり、ベッドサイドで実施可能である。心エコー検査では、左室流出路速度時間積分（LVOT VTI）[17]やE/e’ [18] を用いることで、心係数や肺動脈楔入圧をおおよそ推定できる。LVOT VTIの正常値は18 cm以上とされている[19]。一方、心原性ショックの患者ではLVOT VTIが大幅に低下していることが一般的である。心臓集中治療室に入院した心原性ショック患者を対象とした大規模な後ろ向き研究では、LVOT VTIが13.2 cm未満であることが、さまざまな心エコーパラメータの中で最も入院死亡率を予測する精度が高い指標であった[20]。したがって、LVOT VTIが13.2 cm以下、あるいはこれに近い値である場合、死亡リスクが特に高い可能性がある。
また、E/e’が14を超える場合、左室充満圧の上昇が示唆され、うっ血の可能性がある[21]。さらに、敗血症では右室障害を引き起こすことが知られており[22]、右室障害は死亡率の上昇と関連している[23]。右室収縮機能の評価には、三尖弁輪収縮期移動量（TAPSE）や三尖弁輪収縮期速度（S’）が広く用いられているが、TAPSEやS’は局所的な収縮機能を反映する指標であり、必ずしも全体の右室機能を正確に評価できるわけではない。この限界を克服するためには、右室面積変化率（RVFAC）が有用と考えられる。一方で、TAPSEやS’は簡便に測定できるため、SICSの高リスク患者のスクリーニングとしては合理的な手法と考えられる。
そのため、心エコー検査はSICSの高リスク患者をスクリーニングする有力なツールとなる。さらに、心エコー検査を用いることで、心原性ショックのタイプ（左室、右室、あるいは両室不全）を把握できるため、治療方針の決定に極めて有用である。また、SICSが疑われない場合でも、敗血症患者における心エコー検査の有用性が示唆されている[24]。
加えて、心エコー検査は、たとえばストレス誘発性（たこつぼ型）心筋症のような、心原性ショックの他の鑑別診断にも役立つ。たこつぼ型心筋症は、冠動脈疾患のない局所的な壁運動異常を特徴とし、通常は中～心尖部の低収縮性と心尖部のバルーニングを示す[25]。この場合、左室の基部が過剰に収縮し、左室流出路閉塞を引き起こす可能性があり、治療方針の変更が必要となることがある。
以前の研究では、SICSの有病率は敗血症患者全体では非常に低かったが、敗血症性ショック患者では無視できない程度に認められた[11]。これは、ショックを呈していないすべての敗血症患者に対して心機能を評価することが必ずしも効率的または実用的ではないことを示唆している。したがって、昇圧剤の使用が必要な敗血症性ショック患者には、心エコー検査を用いた心機能評価をルーチンで実施するのが合理的である。LVOT VTI、E/e’、TAPSEの測定は、敗血症性ショック患者におけるSICSのスクリーニングに有用である。
肺動脈カテーテル（PAC）
これまでのメタアナリシスでは、肺動脈カテーテル（PAC）の重症患者における全体的な有用性は明確に確認されていない[26]。しかし、このメタアナリシスに含まれた研究の多くは、心原性ショックにおけるPACの使用を特に検討したものではなかった。最近の研究では、心原性ショックにおけるPACの有用性が示唆されており[27, 28]、SICSにおいてもPACの有益性があるかどうかが議論されている。
我々の研究では、SICS患者において早期の侵襲的血行動態モニタリング（入院後2日以内のPAC使用）が死亡率低下と関連している可能性が示されたが、敗血症性ショック単独の患者では同様の効果は認められなかった[29]。このことは、PAC自体が治療ではなく、その後の管理戦略の決定に依存するツールであることを示している。そのため、PACの使用は管理方針を有意に変更できる段階で早期に行う必要がある。
また、心筋抑制は発症当日[30]、あるいは発症後数時間以内[31]に生じることが多いため、心エコー検査によるスクリーニングで心原性ショックが示唆された場合、PACの適応を慎重に検討するべきである。
この診断プロセスの標準化が求められ、PACの適応を迅速に評価することが重要である。心エコー検査の項目で述べたように、我々は昇圧剤を必要とする患者にはルーチンでベッドサイド心エコー検査を実施することを推奨する。心係数が2.2 L/min/m²以下である場合、E/e’およびTAPSEを測定することで、LV機能不全、RV機能不全、またはその両方が存在するかを判断できる。これらの結果に基づき、PACの適応を評価することが望ましい。
PACは、ショックの主な病態を鑑別するのに役立ち、SICSの管理において正確な血液量評価、適切な血管作動薬および強心薬の選択、それらの目標指向型調整を可能にする。米国で80の病院を対象としたNational Cardiogenic Shock Initiativeのプロトコルでは、心ポンプ出力（CPO）を0.6以上、肺動脈拍動指数（PAPI）を0.9以上に維持することが推奨されている[15]。このプロトコルは急性心筋梗塞に伴う心原性ショックを対象に設計されたが、SICSの管理にも応用可能である。
我々の研究では、PACを使用したSICS患者では、より頻繁に機械的補助循環（MCS）が導入されていた[29]。MCSは血管拡張性ショックには効果が乏しく、場合によっては禁忌となるため、ショックの主要な原因を正確に特定することが重要である。
一方、すべての敗血症患者に対するルーチンのPACモニタリングは非現実的であり、合併症リスクも考慮する必要がある。以前の臨床試験では、PACの合併症発生率は5〜10％とされており[32, 33]、ほとんどは致命的ではないが、肺動脈破裂などの重篤な合併症（発生率約0.03%）も報告されている[34]。したがって、PACの使用は個々の患者の状態に基づいて慎重に検討すべきである。
心原性ショックチーム
利用可能であれば、心原性ショックチームを導入し、集中治療医、循環器内科医、心不全専門医、インターベンション循環器内科医、心臓外科医などの多職種アプローチを行うことが有益である可能性がある【51】。
心原性ショックチームの概念は、2018年にデトロイト心原性ショックイニシアチブ（Detroit Cardiogenic Shock Initiative）として誕生し、ミシガン州デトロイトの4つの病院で急性心筋梗塞に合併する心原性ショックの早期機械的補助循環（MCS）の使用に焦点を当てた【52】。この取り組みを基に、2023年にはNational Cardiogenic Shock Initiativeが発表され、米国全土の80病院を対象に、多職種チームアプローチによる急性心筋梗塞に伴う心原性ショックのショックプロトコルの実施可能性とその影響が評価された【15】。このショックプロトコルには、診断基準と治療推奨が含まれ、MCSの早期使用を特に重視している。
心原性ショックは時間依存的な病態であり、複数の専門家の協調的な判断が求められるため、チームベースのアプローチが不可欠となる。特に**敗血症性心原性ショック（SICS）**では、血管拡張性ショックと心機能障害が共存することにより血行動態が複雑化し、感染症による特有のリスクが加わるため、さまざまな専門家の同時的な関与が重要となる。
推奨される治療フローチャートはFig. 3に示した。
結論
この記事では、SICSの診断と管理における証拠のギャップに対処する必要性を強調しています。スクリーニングのための心エコー検査、PACによる高度なモニタリング、およびMCS候補の検討は、SICS患者にとって優先されるべきです。