え？
それって、最早、ルーチンワークっすよね？
ICUで人工呼吸器管理してりゃ、
消化管潰瘍予防で、
PPIか、H2ブロッカー、
ま、どっちか論争はさておき、
どっちか使うのはねえ？
常識化してますよね⁈
Stress Ulcer Prophylaxis during Invasive Mechanical Ventilation
ICU人工呼吸器患者。
pantoprazole ( 40 mg daily)
placebo、
のRCT。
primary efficacy outcomeは、
90日、重要な上部消化管出血頻度
primary safety outcome は、
90日死亡
んで、
4821 patients。68 ICUs.
上部消化管出血は、
パント 25/ 2385 (1.0%)
プラセボ 84/ 2377 (3.5%)
HR, 0.30; 95% [CI], 0.19 to 0.47; P<0.001
90日死亡は、
パント 696/ 2390 (29.1%)
プラセボ 734/ 2379 (30.9%)
HR, 0.94; 95% CI, 0.85 to 1.04; P=0.25
ん、、、、、
上部消化管出血は減る。2〜3％減るのね。
死亡は減らない。ってか、30％くらいそもそも死ぬのね。。
ん。
PPIは、潰瘍を予防し、出血イベントを減らす。
が、それは、死亡率が30%もそもそもあるグループにおいて、死亡に影響をさせる因子ではない、と。
じゃ、何？
やらんでええの？
死亡が10％グループぐらいならやった方がいいの？
死亡50％〜とかなら、もうしないでいいの？
ま、わからんわな。
出血イベントを、、、減らせなら、
減らす、わな。それがまあ、普通。
でも、
死亡しない出血ならいいじゃん、って言う人もいるのかな⁈ちょっと、、、ねえ。
Cost面はどうなんすかね？
安い薬じゃないけど、
出血したら、Costだいぶかかるからね。
そっち方面の評価もいるんすかね。
でもまあ、、、、
僕は、安いH2ブロッカーを全例で抜管か、経管接種まで使えばいいと思うけど。
あとは、PPI始めたら、いつ切ればいいかわかんない問題とかあるから、その辺の解決とかね、
やること満載っすよねえ、、、、課題が多いわ。
以下、
本文、コピペ。
重症患者は、上部消化管出血を引き起こす可能性のあるストレス誘発性胃腸潰瘍の危険にさらされています。1,2 その結果、集中治療室（ICU）の患者は、通常、胃腸出血を防ぐために酸抑制を受け、3最も一般的にはプロトンポンプ阻害剤です。4-6 最近の盲目試験では、研究者は、パントプラゾールがプラセボと比較して臨床的に重要な上部消化管出血のリスクを低下させるが、最も重篤な病気の患者のサブグループで死亡リスクを高めることを発見しました。7 オープンラベル、クラスターランダム化試験では、ヒスタミン2受容体拮抗薬と比較して、プロトンポンプ阻害剤による治療期間中の胃腸出血エピソードが少なく、また、また、プロトンポンプ阻害剤を投与された最も重症患者のサブグループにおける死亡リスクの増加。
ランダム化試験からのすべての証拠をまとめたネットワークメタアナリシスは、酸抑制がICUの患者の上部消化管出血のリスクを低下させるが、予防剤の死亡率に影響を及ぼさなかったことを示した。9 しかし、プロトンポンプ阻害剤による害は、医療関連肺炎およびクロストリディオイデスジフィシル感染のリスクに関して除外することはできません。9 したがって、最近のガイドラインは、出血のリスクが高い重症患者、特に中程度の品質の証拠に基づいて敗血症10の患者において、特にプロトンポンプ阻害剤によるストレス潰瘍予防のための弱い勧告のみを発行しています。11 パイロット試験を実施した後、12,13この臨床的問題に対処するために、ストレス浸食の阻害の再評価(REVISE)試験に患者を登録する。
方法
トライアル設計とオーバーサイト
この研究者が開始した、多施設、無作為化、盲目の試験は、オーストラリア、ブラジル、カナダ、イギリス、クウェート、パキスタン、サウジアラビア、米国の68の病院で実施されました。カナダとオーストラリアの査読助成機関(カナダ保健研究所とオーストラリア国立保健医学研究評議会を含む)が試験に資金を提供した。商業的な関与はありませんでした。マクマスター大学のメソッドセンターとジョージグローバルヘルス研究所が試験を調整し、地域データモニタリングを実施しました。マクマスター大学は年2回の中央監視を実施した。データと安全監視委員会は、中間分析で安全性と有効性を独自に検討した。プロトコル14（NEJM.orgでこの記事の全文で入手可能）と統計分析計画15は以前に公開されています。プロトコルの修正は、参加病院の研究倫理委員会と規制当局によって承認されました。詳細は、補足付録(NEJM.orgで入手可能)に記載されています。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のパンデミックの間、各センターで可能な限り最短期間登録が一時停止され、プロトコルの変更なしにこれらの患者の登録が可能になりました。16
この試験は、カナダのクリティカルケア臨床試験グループとオーストラリアとニュージーランドの集中治療協会臨床試験グループによって承認されました。参加サイトの調査員は、データの完全性と正確性、およびプロトコルに対する試験の忠実度を保証する。
患者
適格な成人(18歳以上)はICUで侵襲的な機械的換気を受けており、そのような治療は無作為化後の暦日を超えて続くと予想されていた。侵襲的換気がランダム化の少なくとも72時間前に開始された場合、ICUで1日1回以上の酸抑制を受けた場合、または酸抑制が具体的に指示または禁忌であった場合、患者は除外された。包含基準と除外基準は、補足付録の表S1に詳述されています。適格な患者は、地元の審査委員会によって承認された、先験的なインフォームド・コンセント、継続への同意（延期された同意）、またはオプトアウトモデルで登録されました。14
ランダム化と介入
研究スタッフは、パスワードで保護されたウェブサイトを使用して、非公開の可変サイズの置換ブロックを使用してランダム化を実行しました。患者は、試験センターと入院前の酸抑制に応じて層別化して、静脈内パントプラゾールまたはプラセボのいずれかを受けるために1:1の比率で割り当てられた。試験グループの割り当てを知っていた試験薬剤師またはスタッフは、地域的に供給されたパントプラゾール（0.9%塩化ナトリウムで再構成された40mgの用量で）または一致するプラセボ（0.9%塩化ナトリウム）を準備しました。失明を確実にするために、10日間の間にパントプラゾールとプラセボの色安定性を検証しました。17
パントプラゾールまたはプラセボは、ベッドサイドのスタッフによって90日間、または侵襲的換気の中止、事前に指定された臨床適応症またはプロトンポンプ阻害剤への禁忌の発生、または死亡のいずれか早い方まで、盲目的に投与された。インデックスICU入院中に侵襲的換気が再開された場合、パントプラゾールまたはプラセボが再開された。他の介入は、治療臨床医の裁量で行われました。試験グループの割り当ては、データ分析が完了するまで、患者、その家族、臨床および研究スタッフ、結果裁判官、および生物統計学者に盲目のままでした。
データ収集
プロトコルの実施に関するトレーニングは、グッド・クリニカル・プラクティスの国際調和評議会ガイドラインおよびその他の現地で適用される規制に合わせて設計されました。研究スタッフは、ベースライン時に患者の特性（人口統計および生命維持機能など）を記録し、毎日試験データを収集し、安全な電子データキャプチャシステム（iDataFax）に匿名化されたデータを入力して臨床転帰を記録しました。患者が臨床的に重要な上部消化管出血を疑っていた場合、関連する匿名化された臨床、検査、および手続きソースデータが試験方法センターに提出された。
成果
主な有効性の結果は、臨床的に重要な上部消化管出血であり、血液力学的妥協の証拠を伴う明白な胃腸出血として局所的に同定されるか、無作為化後90日までICUでの治療介入につながる（またはインデックス入院中にICUへの再入院をもたらした）。14 試験グループの割り当てと試験センターに気づいていなかった2人の訓練を受けた医師は、一次結果の定義が満たされたかどうかを判断するためにすべての出血イベントを裁定しました。不一致は、裁判グループの割り当てやセンターも知らなかった3人目の裁判官との話し合いによって解決されました。裁定方法に関する詳細は、表S3に記載されており、以前に公開されています。18
主な安全結果は、90日であらゆる原因による死亡でした。90日前に退院した患者については、自宅の患者またはその家族との接触または医療記録から、現在の健康状態が確認されました。
二次的な結果は、人工呼吸器関連肺炎、病院でのC.ディフィシル感染、腎置換療法の開始、ICUおよび病院の死亡率、および患者に重要な上部消化管出血であった。私たちは、ICUの生存者とその家族を含む混合方法研究の結果に基づいて、患者に重要な出血を定義しました。19この研究では、参加者は、単一の輸血、バソプレッサー治療、診断内視鏡検査、コンピュータ断層血管造影、または手術を必要とする場合、または死亡、障害、または長期入院をもたらした場合、出血が重要であると考えました。20
三次結果は、赤血球輸血の単位の総数、血清クレアチニンのピークレベル、機械的換気の期間、および病院およびICUでの滞在期間でした。ICUで一般的に処方された薬の研究者主導試験のガイダンスによると、事前に指定された試験結果であった重篤な有害事象は個別に報告されなかった。21
統計分析
4800人の患者の登録は、プラセボ群の3%のベースラインリスクと0.05.14,15の両面I型誤差に応じて、一次有効性転帰における1.5パーセントポイントのグループ間の絶対差を検出するための85%の力を試験に提供すると判断しました。割り当てられたグループでは、患者が評価されました。私たちは、入院前の酸抑制の受領のための調整後、主要な有効性と安全性の結果についてコックス比例ハザード分析を実施しました。この分析は、絶対リスク差とカプラン・マイヤー曲線とともに、ハザード比と95%信頼区間を計算するために使用されました。死亡率の転帰は、0から71の範囲の急性生理学および慢性健康評価（APACHE）IIスコアによって測定されたベースライン疾患の重症度についても調整され、より高いスコアは死亡リスクの増加を示しています。コックス比例ハザード分析は、二分法的な二次結果の評価にも使用された。歪んだ連続的な二次結果は対数変換されました。データが正規分布している場合、パラメトリック方法が使用されました。対数変換後に結果分布が歪んだままだった場合、ノンパラメトリック法が使用された。コックス回帰の比例ハザード仮定を含む、モデルの仮定と適合度テストを評価するために残差を調べるためにグラフィカルアプローチが使用されました。赤血球輸血については、負の二項回帰を使用してグループを比較しました。他のすべての連続結果については、病院前の酸抑制またはウィルコクソンランクサムテストの調整後、元のスケールまたは対数スケールで線形回帰を使用しました。継続的な転帰のために患者の2%未満のデータが欠落していたため、事前に指定されたように複数の代入は行われませんでした。15報告された分母は、各転帰について完全なフォローアップデータが利用可能な患者の数を表します。イベントまでの時間分析では、不完全なフォローアップの患者のデータは、最後のフォローアップで検閲されました。
主な有効性と安全性の結果については、事前に仮説を指定したサブグループの分析を行いました。15 これらの分析には、なしと比較して入院前の酸抑制の評価、25未満のスコアと比較して25以上のAPACHE IIスコア、外科的または外傷の診断と比較して医療のためのICU入院、陰性のSARS-CoV-2状態と比較して陽性、および男性の性別と比較して女性が含まれていました。
一次有効性および安全性の成果の事前指定感度分析は、入院前酸抑制の調整なしの分析、ランダム効果として試験センターを含む分析、侵襲的換気中の試験日の少なくとも80%にわたってパントプラゾールまたはプラセボのいずれかを受けた患者に限定された分析、および死亡を競合リスクとしての一次有効性結果22の競合リスク分析でした。23二次および三次アウトカムの分析では、サブグループとともに、複数の有意性テストを調整するためにシーケンシャルホルム-シダックアプローチを使用しました。24,25
データと安全監視委員会は、無駄のための停止ガイドと利益のための保守的な警告ガイドなしで、盲目の中間分析を独自にレビューしました。委員会は、1200人の患者の90日間の死亡率データを調べた後、試験の継続を助言した。最終分析では、固定保守的なアルファレベル0.001とアルファレベル0.05の両面テストを使用して、2400人の患者を含むデータの1つの中間分析を実施しました。26,27すべての分析は、SASソフトウェアバージョン9.4を使用して実行されました。すべての結果を検討した後、委員会は裁判の継続を助言した。
結果
患者
患者は2019年7月9日から2023年10月30日まで登録された。分析に含まれた4821人の患者のうち、2417人がパントプラゾール群に、2404人がプラセボ群にランダムに割り当てられた（図1）。この試験の時点で、1719人の患者（35.7%）が別の研究に共同登録され、主にランダム化試験（共同登録された人の87.4%）で、患者はパントプラゾール群とプラセボ群に均等に分布していました（表S14）。90日間のバイタルステータスに関するデータは、4769人の患者（98.9%）について収集されました。
図1
登録とランダム化。
ベースラインでは、患者の特徴は2つのグループで類似していた(表1)。平均（±SD）年齢は58.2±16.4歳、平均APACHE IIスコアは21.7±8.3、1752人の患者（36.3%）は女性でした。ベースラインでは、すべての患者が侵襲的な機械的換気を受け、3389人（70.3%）がイノトロープまたはバソプレッサーを受け、308人（6.4%）が腎置換療法を受けていた。2つのグループでは、患者は入院前の酸抑制（1120人の患者、23.2%）とグルココルチコイド療法（1694人の患者、35.1%）の頻度が類似していた。2つのグループの共同介入は、表S4に記載されています。
表1
ベースラインの患者の特徴。
パントプラゾールまたはプラセボを中央値5日間投与した（四分位範囲、3〜10）。合計4699人の患者（97.5%）が割り当てられた薬剤を受け取ったか、侵襲的換気の少なくとも80%の日について事前に指定された免除を受けました。トライアルグループの割り当てのブラインド解除の要求はありませんでした。試験プロトコルへの忠実度とパントプラゾールまたはプラセボの非投与の理由に関する詳細は、表S5に記載されています。
主な有効性の結果
臨床的に重要な上部消化管出血は、パントプラゾールを投与された2385人の患者のうち25人（1.0%）と、プラセボ（ハザード比、0.30; 95%信頼区間[CI]、0.19〜0.47; P<0.001）を投与された2,377人の患者のうち84人（95%CI、1.6〜3.3）で、絶対差2.5パーセントポイント（表2および図2および図。S1A）。
表2
主な有効性と安全性の成果。
出血の提示、一次有効性転帰の定義の適格基準、および内視鏡的所見に関する詳細は、表S6に記載されています。ほとんどの出血エピソードは、出血エピソードの同定後24時間以内にヘモグロビン1デシリットルあたり少なくとも2gの減少、同定後24時間以内に少なくとも2単位のパック赤血球の輸血、低血圧または血管プレッサーまたはイノトロープの開始、または侵襲的な治療介入の実行の基準に従って定義を満たしました。臨床的に重要な上部消化管出血の裁定者間の同意の割合は98.7%であった(レビューされた236人の患者のうち233人)。
主な安全結果
ランダム化後90日による死亡は、パントプラゾール群の2390人の患者（29.1%）のうち696人、プラセボ群の2379人の患者のうち734人（30.9%）で報告された（ハザード比、0.94; 95%CI、0.85〜1.04; P = 0.25）。これらの調査結果は、1.7パーセントポイント（95%CI、-0.9〜4.3）のグループ間の絶対差をもたらしました（表2と図。S1B)。
事前に指定されたサブグループと感度分析
サブグループ分析は、事前に指定されたサブグループ比較に基づいて、一次有効性または安全性の結果に対するパントプラゾールの効果修正を示唆しなかった（病院前の酸抑制対なし、APACHE IIスコア≥25対<25、医療対外科的または外傷ICU入院、SARS-CoV-2の陽性対陰性状態、および女性対男性の性別）（図2Aおよび2Bおよび表S7）。統計分析計画によると、すべての多重度調整されたP値が0.10を超えていたため、サブグループの信頼性を評価する基準を適用しませんでした28。15感度分析は、主な分析と同様の結果をもたらしました（表S8）。
図2
サブグループにおける主な有効性と安全性の成果。
二次的な結果
人工呼吸器関連肺炎は、パントプラゾール群の2394人の患者のうち556人（23.2%）とプラセボ群の2381人の患者のうち567人（23.8%）に発生した（表3）。代替肺炎の定義を使用しているグループ間で大きな違いは見つかりませんでした（表S9）。C.ディフィシル感染は、パントプラゾールを投与された2385人の患者のうち28人（1.2%）とプラセボを投与された2,377人の患者のうち16人（0.7%）に発生しました。関連する重症度は表S10に示されています。
表3
二次および三次の成果。
患者にとって重要な胃腸出血は、プラセボ群よりもパントプラゾール群では発生頻度が少なかった（2385人の患者のうち36人[1.5%]対2377人の患者のうち100人[4.2%];ハザード比、0.36;95%CI、0.25〜0.53;P<0.001）。出血の提示、この結果のために満たされた適格基準、および内視鏡的所見は、表S11に記載されています。
他の二次的な結果は、2つのグループで類似していた。ICUでの死亡は、パントプラゾール群の2402人の患者（20.3%）のうち488人、プラセボ群の2392人の患者のうち515人（21.5%）で報告された（ハザード比、0.98; 95%CI、0.87から1.11; P = 0.94）。病院での死亡は、パントプラゾール群の2399人の患者のうち630人（26.3%）とプラセボ群の2381人の患者のうち677人（28.4%）で発生した（ハザード比、0.96; 95%CI、0.86〜1.07; P = 0.91）。
一時的な結果と有害事象
輸血赤血球の総単位数やICUのピーク血清クレアチニンレベルなど、グループ間の物質差は発生しなかった。患者は2つのグループで中央値6日間（四分位範囲、3〜11）の侵襲的な機械的換気を受けた。2つのグループでは、ICU滞在期間（中央値、10日、四分位範囲、6〜16）と入院期間（中央値、20日、四分位範囲、11〜37）は類似していました（表3）。試験結果に含まれたイベントを除外して、プラセボ群で1つの有害薬物反応と1つの疑わしい重篤な有害反応が報告された（表S12）。
話し合い
侵襲的な機械的換気を受けている患者を対象としたこの試験では、静脈内パントプラゾールは臨床的に重要な上部消化管出血のリスクを低下させたが、死亡率には影響を及ぼさなかった。また、パントプラゾールを投与されていた患者の間で、患者にとって重要な上部消化管出血（以前の試験におけるICU生存者とその家族の反応から決定された）のリスクが低いことを文書化しました。パントプラゾール群の患者は、プラセボ群の患者よりも人工呼吸器関連肺炎またはC.ディフィシル感染のリスクが高いことは見つかりませんでした。2つのグループでも似ていたのは、入院期間とICUと病院の死亡率でした。
これらの結果は、ICUの生存者と家族によって定義された事前に指定された二次結果を組み込むことによって、この分野の研究を拡張します。20結果として、患者とその家族にとって重要であるとリストされた結果をもたらした胃腸出血は、臨床的に重要な出血よりも頻繁に発生しました。パントプラゾールが臨床的に重要な上部消化管出血のリスクを低下させたという私たちの発見は、以前の大規模な試験の結果と一致しています。7
多くの集団では、プロトンポンプ阻害剤は、最初のC.ディフィシル感染29および再発リスクの増加30、死亡リスクの増加に関連しています。31しかし、私たちの試験では、パントプラゾール群とプラセボ群の間でC.ディフィシル感染または人工呼吸器関連肺炎のリスクに明確な違いは見られませんでした。9
パントプラゾールを投与された最も重篤な患者の死亡リスクの増加は観察されなかった。この発見は、プラセボ群よりもパントプラゾール群で大きかった最も重篤な患者のサブグループにおける死亡リスクを示唆した以前の試験の結果とは対照的です。7,32 さらに、クラスター無作為化試験では、研究者は、パントプラゾールを受けた重症患者は、ヒスタミン2受容体拮抗薬を受けた患者よりも死亡率が高いことを発見しました。8 胃リバウンド酸高分泌に対する懸念にもかかわらず、病院前の酸抑制を受けたプラセボ群の患者のサブグループでは、より多くの胃腸出血は観察されませんでした。33 パンデミックを通じて酸抑制に関する不確実性と懸念SARS-CoV-2ウイルス複製に対するプロトンポンプ阻害剤の効果34,35は、そのような感染を有する患者の登録を支持したが、このサブグループでも治療効果の不均一性は観察されなかった。
この試験の強みには、主要な有効性の結果のために、裁定者ペア間およびセンター間で均一な基準を適用するために、臨床的に重要なすべての疑わしい上部消化管出血の盲目的な裁定が含まれます。分析は事前に指定され、調査結果は未調整、調整、および感度分析で一貫していた。この試験は、患者とその家族のICUの経験に従って定義された結果を取り入れた。36,37 8カ国の患者の登録は、結果の一般化可能性を高める(表S13)。
制限には、患者が報告した障害の転帰や、感染リスクのメカニズムとしてのマイクロバイオーム修飾に関するデータは含まれません。38 肺炎の普遍的に認められた定義がないため、14 以前の試験で文書化された帰属死亡率を考慮して、臨床肺感染スコア39を使用しました。40 ただし、他の定義を使用した場合、調査結果は類似していました。これらの試験結果が呼吸補助のない患者に適用されるかどうかは不明である。
私たちの試験では、侵襲的な機械的換気を受けている重症患者の間で、パントプラゾールの使用は、プラセボの使用よりも臨床的に重要な上部消化管出血のリスクが低く、死亡率に全体的な影響がないことを発見しました。
えー、追加します。
Proton-Pump Inhibitors to Prevent Gastrointestinal Bleeding — An Updated Meta-Analysis
似た話でメタ解析。
12Study、9533 patients。
PPIで、
上部消化管出血は減る。
[RR], 0.51 [95% (CI), 0.34 to 0.76]; high certainty evidence
死亡率は減らない
(RR, 0.99 [95% CI, 0.93 to 1.05]; low certainty).
ただ、、、、
重症度低い患者対象では、
PPIで、死亡が低下する可能性。
(RR, 0.89; 95% CI, 0.80 to 0.98)
逆に重症度高いと、死亡が上がる可能性。
(RR, 1.08; 95% CI, 0.96 to 1.20].
肺炎、CD4への影響はなさそうか、ごく僅か。
む？
重症度で違う⁈、なんじゃそれ⁈⁈
ま、そんな感じです