Postoperative troponin surveillance to detect myocardial infarction: an observational cohort modelling study
postoperative myocardial infarction (POMI) 。
Injuryじゃなくて、Infarction。
傷害じゃなくて、梗塞の方っすね、珍しい。
静かに、サイレントキラー、となることもあります。
リスク患者には、術後Trop測定を進めるガイドラインも存在しています。
日本じゃやってるとこあるんかね？
2つの前向きStudyである、
Measurement of Exercise Tolerance before Surgery (METS) と、
Troponin Elevation After Major non-cardiac Surgery (TEAMS)、
の解析。
METS、 TEAMSで、 2350 patients。
この内、 319 (14%)で、 myocardial injury
61 (2.5%)で、 POMI,
14 (0.6%)が死亡。
ん、Injuryの1／7位で梗塞があるのね。
Trop測定を推奨するのは、
この人たちのモデル(20%),
Canadian (78%)
European (79%)
それぞれのガイドラインよりも少ない患者だった。
POMI診断感度は、
Canadian and European guidelines (0.85; 95% [CI] 0.74–0.92). で高い。
特異度は、 American guidelines (0.91; 95% CI 0.90–0.92). で高い。
この人たちのモデルは、
診断、で最も高い。 (2.5; 95% CI 1.4–4.2)
NNS (21 vs 35) がガイドラインより少ない。
ふうん、、、、
感度を上げりゃ、特異度は下がる。
この人たちのモデル、、、、、が最高かは置いといて、
もっといいモデルが作れる余地はあるってことか。
Association between peripheral perfusion index and postoperative acute kidney injury in major noncardiac surgery patients receiving continuous vasopressors: a post hoc exploratory analysis of the VEGA-1 trial
PPIっていろんな略がありますなあ。
今回のは、 peripheral perfusion index。
Satモニタについてて、高い値なら還流がGood、
くらいにしか、、、、、思ってないけど？
非心臓手術で、持続昇圧剤使用患者、
での、PPI変化と、術後AKI、ですと。
ふ、く、ざ、つ。。。
PPIの値、累積時間、ごとにAKIのリスクを評価するのか？
2534名。
術後AKIは, 8.9%
perfusion index 3%、 2% 、以下は、
AKIと関連。
1% 以下で最も強い関連。
[aOR] 1.32, 95% [CI] 1.00–1.74, P=0.050, per 100%∗min increase
time-weighted average perfusion indexは、
AKIと関連。
(aOR 0.82, 95% CI 0.74–0.91, P<0.001)
30-day死亡とも関連。
(aOR 0.68, 95% CI 0.49–0.95, P=0.024).
うーん、
とりあえず、低い値は、Bad、だと。
血圧維持全盛時代に、異論があっていいっすよね。当然の事っす。
血圧と血流、は、いつに時代も、、、、ね。
ま、PPIの数字、もうちょい見ることにしよう。。。
FRailty in Australian patients admitted to Intensive care unit after eLective CANCER-related SURGery: a retrospective multicentre cohort study (FRAIL-CANCER-SURG study)
癌手術後ICU患者のFrailty、、、、か。
そりゃあ、予後も悪いしねえ。。。
他人事じゃないっすよねえ、日本も。
レトロコホート。
158 ICUs
定時の癌手術患者。
35,848 patients。
(follow-up: 18.1 months [8.3–31.1],
19,979 [56.1%]男子
age 69.0 yr [58.8–76.0 yr]
Frailは、3502 (9.8%) 。
コレは、frailty scale ≥5、と定義。
Frailty (5以上)があると、死亡が上がる。
HR: 1.72, 95% [CI]: 1.59–1.86
10ヶ月までの死亡とFrailtyは関連。
HR 1.39, 95% CI: 1.03–1.86
が、 4年では有意じゃない
HR 1.96, 95% CI: 0.73–5.28
Frailtyは、年齢や、背景関係なく、一致した結果。
でもま、、、、
癌患者をオペしない、と言う選択肢もまあ、
難しいっちゃ難しいわけで。。。。
中々ねえ、、、、。
Intraoperative pharmacologic opioid minimisation strategies and patient-centred outcomes after surgery: a scoping review
麻薬Free、より、よっぽど現実的な。
麻薬、最小限戦略。
ただ、、、、最小限がBetterかは、わかっちゃいない、っすよね。
術後、ダラダラ系麻薬は最悪、コレは間違いない。
術中の麻薬、少なすぎも、？、かもしれん。
くらいしか、わかんないからね。
その中で、Multi Modalな疼痛管理。
で、
Multi、で、可能性がありそうなのは3つ。
Dex、
全身リドカイン、
Cox2(Nsaids)。
イマイチなのは、
アセトアミノフェン、
ガバペンチン、
ケタミン。
ですと。
Association of ketamine use during procedural sedation with oxygen desaturation and healthcare utilisation: a multicentre retrospective hospital registry study
ケタミン鎮静。
昔は呼吸へ影響少ない、って言ってたけど。。。
低酸素、施設退院、
あんま、いいもんじゃあなさそうと。
Dose UPするほど。
ん、
最近じゃあ、Dexっすかねえ、一番は。
最後は、翻訳コピペ。
Pathophysiological mechanisms underlying increased circulating cardiac troponin in noncardiac surgery: a narrative review
世界中で毎年3億以上の外科手術が行われています。1 周術期死亡率は世界で3番目に多い死因であり、2 ほとんどの死亡は術後合併症の結果として発生します。3 非心臓手術後の心筋損傷は、循環心臓トロポニン(cTn)の測定によって明らかになったように、過剰な死亡率と強く関連しています。周術期医学以外では、アッセイ特異的99パーセンタイル上限（URL）を超えるcTn濃度は、心筋損傷を特定します。4 連続測定によるcTn濃度の増加は、虚血の堅牢な基準がない場合、急性心筋損傷を識別します。これらの概念は当初、急性冠動脈症候群患者の診断とリスク階層化を標準化するために開発されましたが、周術期イベントの複雑さを反映していません。5このナラティブレビューの目的は、非心臓手術後の循環cTnの急性増加を引き起こす可能性のある周術期に固有のメカニズムを探ることです。
トロポニンの周術期増加の解釈における制限
周術期cTnの病理学的しきい値に対するコンセンサスまたは合意された定義はありません。6この曖昧さを反映して、139の研究（530 867人の患者）からの最近のメタアナリシスプールデータは、研究集団、トロポニンアッセイ、または使用されるカットオフに応じて、患者の6〜73%である程度のcTnの上昇を報告しました。7 cTnが上昇した患者の院内死亡率は8.1%でした（cTnが上昇していない患者では0.4%）。上昇したcTnは、上昇したcTnのない患者の5.1%と比較して、手術後の1年死亡率20.6%と関連していた。7上昇したcTnは、手術後の非心臓合併症、8障害、9、および手術後1年以内の主要な心血管有害事象（MACE）とも関連している。10
手術前、手術後、またはその両方のcTn濃度の増加は、心臓バイオマーカーの周術周術使用に関する2023年欧州麻酔学会および集中治療医学ガイドラインで強調されているように、より悪い結果のリスクが高いことと関連している。11しかし、証拠の質は、異なる時点で異なるアッセイを使用して測定が行われ、高度に可変設計の研究によって異なる。同じコホートの慢性、急性、および急性オン慢性のcTn上昇の直接比較が欠けている。最近の2つの前向き研究では、急性cTnが術前cTnよりも上昇する12,13人の患者は、慢性的にcTnが上昇した患者よりも死亡および心臓イベントのリスクが高かったが、周術期にはさらなる急性上昇がなかった。cTn放出の基礎となる細胞メカニズムの詳細な知識は、急性、急性慢性、または複合cTn上昇が異なるメカニズム、したがって周術期に固有の影響管理戦略を反映しているかどうかを理解するために不可欠である可能性があります。14
明らかに良性のシナリオにおけるトロポニンの上昇
循環cTnの急性の出現は、この現象が心臓病理学が極めてありそうもない条件下でヒトで特定されているため、必ずしも害や傷害を示すとは限らない。例えば、非競争的なサッカーをしている24人の健康で活発な子供（平均年齢10.7±1.6歳）のグループでは、15子供の誰も安静時にアッセイの99パーセンタイルURLを超えるcTn値を持っていなかったが、17/21（71%）は、試合後3時間後に急性心筋損傷のしきい値を超えるcTn値を持っていた。15別の研究では、27/95（28%）の若い（年齢中央値25[22-29]）の健康な被験者は、軽度の選択的整形外科手術後、術前値のcTn>20%が急激に増加したが、16まだ術後合併症はなかった。これらのデータは、cTnの急性変化は、罹患率と死亡率を駆動する病理学的プロセスではなく、ストレスを反映した生理学的反応の一部である可能性があることを示唆している。
心臓トロポニンアッセイの分析的特徴:私たちは何を測定していますか?
心臓トロポニンI(cTnI)とT(cTnT)は、心筋細胞の収縮と弛緩を調節する細胞内タンパク質です。cTnIは、アクトミオシンATPアーゼの活性を阻害する∼29 kDaタンパク質であり、cTnTはトロポミオシンに結合し、収縮装置を安定させるのに役立つ∼37 kDaタンパク質です。17 cTnIとcTnTは別々の遺伝子によってコードされ、特定の心臓アイソフォームを有する。cTnIとcTnTは骨格筋のカウンターパートと40〜60%の相同性しか共有していないため、17,18は心筋損傷に対する敏感なバイオマーカーです。循環cTnの検出は、通常、捕獲抗体がcTn構造上の特定のエピトープ(アミノ酸の配列)に結合する免疫アッセイによって行われます。検出抗体は別のエピトープに結合し、酵素結合反応を介して定量化可能な信号を生成します。17,19現在の高感度(hs)アッセイは、大幅に改善された分析性能を示し、低い99パーセンタイルURLと高精度をもたらします。20実際には、これは臨床医が前例のない低濃度の循環cTnを検出することを意味します。単離された心筋細胞と心筋の実験に基づいて、hs cTnアッセイの99番目のURLは、わずか40mgの心筋の壊死、21非侵襲的イメージング技術で検出するには小さすぎる量と疑わしい心臓機能的意義によって到達できると推定されています。99パーセンタイルURLはアッセイによって異なり、人種、年齢、性別、併存疾患の影響を受けます。18,22この変動雲は、研究間の「正常」と「高」循環cTn濃度を区別します。5臨床的に利用可能なアッセイで使用される抗体のほとんどは、心臓特異的で循環で安定している（タンパク質分解に耐性）cTn分子の中央領域から選択されています。
循環心臓トロポニンは、独特の分子形態で存在します
「古典的/自発的」急性心筋梗塞(AMI)に続いて、cTnは虚血後数時間以内に循環中に検出されます。循環cTnは、複数の分子形態を含む。23、24、25、26、27、28、29 虚血/再灌流後に早期に検出される最も一般的な形態は、cTn T-IまたはT-I-Cの大きな共有結合複合体であり、続いて遊離無傷タンパク質、大きなcTn断片、および小さなcTn断片28、29、30（図1a）。臨床的および実験的証拠は、断片を生成するcTnのかなりの量のタンパク質分解が心筋から放出される前に起こることを示唆しています。29,31 慢性腎不全の患者は、急性冠状動脈事象（慢性心筋損傷と呼ばれる）がない場合、循環cTnの濃度が慢性的に上昇しています。32 興味深いことに、慢性腎不全の患者の血液中に<18 kDaの小さなcTnT断片のみが検出されました（図1b）、無傷の分子または大きな複合体はありません。33 cTnT濃度は、健康なマラソンランナーでも上昇します。このcTnプールは、小さな14〜18 kDa断片（図1b）のみで構成されています。34これらの研究はありませんがcTn放出に関連する特定の分子イベントを調査し、虚血がない場合、小さなcTn断片のみが循環することを示唆している。逆に、虚血(自発性AMIなど)では、cTn複合体と無傷の分子が心筋細胞の外で検出される。
市販のアッセイは、テストの抗体によって検出されたエピトープが含まれている場合、すべての形態のcTnを検出します(図1c)。35 国際臨床化学連盟(IFCC)心臓バイオマーカーの臨床応用委員会は、cTnアッセイを含む心臓バイオマーカーの臨床的および分析的応用に関する推奨事項、教育的および科学的資料を開発しています。36 IFCCは、市販に入手可能なアッセイは、断片のサイズを検出したり、断片化と梗塞サイズの関係を決定するために、異なる分子形態を区別できないことを認めています。18したがって、現在のアッセイは、心筋虚血または梗塞に特異的ではない可能性が高いため、隆起したcTnの病因を区別するための使用が制限されています。最近の研究では、Airaksinenと同僚37は、長い中心形態（無傷でわずかに断片化されたcTnTを含む）と「合計」cTnTプールの比率として発現する3つの異なる抗cTn抗体による時間分解免疫アッセイを提案した。新しいアッセイは、慢性腎不全、非STセグメント上昇心筋梗塞(NSTEMI)、およびSTセグメント上昇心筋梗塞(STEMI)を有する少数の患者の定常状態cTn濃度を測定するために使用された。新しいバイオマーカーは、市販のhs-cTnTアッセイで測定されたcTn濃度に違いがないにもかかわらず、腎不全とNSTEMIを区別することができました。37長い中央形態と「合計」cTnTの比率は、救急部への提示が遅れたNSTEMIまたはSTEMIの患者では小さく、この新しいバイオマーカーが虚血イベント後にcTn断片化を捕捉できる可能性があることを示唆しています。
炎症およびシグナル伝達の役割における細胞外トロポニン
循環中のcTnの存在は、通常隠された抗原を免疫系にさらし、免疫反応を引き起こす可能性がある。AMI後の患者の約10%は、cTnIに対して自己抗体を循環させ、38、心臓特異的自己抗体は、炎症性心筋症患者の最大60%に見られます。39前臨床モデルでは、cTnI40、41、42、43または他の心臓抗原44,45に対する自己抗体は、心筋に浸透し、心筋炎症、アポトーシス、線維症、および心不全を誘発する直接的な病原性役割を有することが判明しています。AMI後の抗cTnI抗体の存在は、機能回復の欠如と落ち込んだ左心室駆出率と関連している。38細胞外cTnも直接的なシグナル伝達の役割を有する可能性がある。ラットの左冠動脈結紮前のcTnIのIV投与は、おそらく内皮炎症の促進を通じて、梗塞サイズを増加させた。46
これらの実験データは、細胞外cTn由来のペプチドが心筋細胞ストレスを他の臓器にシグナルを送ることを示唆している。
トロポニン放出に関与する分子イベント
細胞死経路
死んだ心筋細胞における膜完全性の喪失は、循環cTnの検出につながる。細胞死のメカニズムは現在、偶発的な細胞死と規制された細胞死に分けることができる10以上の異なる相互接続された信号伝達経路47によって特徴付けられています。48すべての形態の細胞死の共通のエンドポイントは、不可逆的な血漿膜透過性または完全な断片化です。48
長期にわたる虚血後の壊死49は、心筋細胞の腫れ、血漿膜の破裂、および免疫応答を引き起こすcTnおよび他の細胞内成分の放出によって特徴付けられる。短期間の虚血後に壊死細胞死が起こるかどうかは疑わしい。閉塞性冠動脈疾患のないヒトでは、冠動脈バルーンインフレーション、50急速ペーシング、51または運動ストレステスト52によって誘発された短期間の実験的虚血は、循環cTnの上昇をもたらした。そうでなければ健康な豚では、左前下降動脈のバルーンを膨らませて誘発された10分間の実験的虚血に続いて、再灌流は、梗塞の免疫組織学的証拠なしに循環cTnを増加させた。53 心臓壊死の形態学的徴候は、循環cTnの上昇にもかかわらず、敗血症54に二次的な全身性炎症54および豚の大腿骨骨折の複数の前臨床モデルでも著しく存在しない55。
逆に、心筋細胞アポトーシスのマーカーは、サイトカイン、57またはストレッチ媒介傷害への曝露後の敗血症の前臨床モデルに記述されています。58外因性アポトーシスは、細胞外微小環境の摂動によって開始される制御された細胞死の一種であり、カスパーゼ-8によって伝播し、死刑執行者カスパーゼ、主にカスパーゼ-3、-6、および-7.47,59 古典的には、周術期に発現する炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）の結合は、表面死受容体がアポトーシスを誘発します。47通常、免疫または周囲の細胞によるアポトーシス体の完全性が飲み込みおよび劣化が破片を取り除くことができるまで膜の保存されるため、関連する炎症反応が制限されます壊死中に起こるように、細胞内成分の大規模な放出を伴う。60したがって、アポトーシス自体が循環中のcTn漏れをもたらすためには、追加のメカニズムが発生する必要があります。1つの仮説は、アポトーシスが壊死に移行し、壊死の分子経路がアポトーシスと共存し、したがってサルコレマの分解とcTn(いわゆる二次壊死)への透過性の増加をもたらすということです。60 もう一つの可能性は、カスパーゼ(プロテアーゼの特定のクラス)の活性化が細胞内cTnを分解する他のプロテアーゼの活性化をもたらし、細胞膜を横切ることができる小さな断片をもたらすことです。49 最後に、特定の条件下では、アポトーシス体もクリアランスが発生する前にその内容を分解して排出する可能性があります。61
非細胞死経路
細胞内ペプチドが無傷のリン脂質膜を横断する能力は、ペプチドサイズ、形状、親油性などの複数の要因に依存しますが、循環中のcTnI（∼29 kDa）およびcTnT（∼37 kDa）を検出する臨床アッセイの分子量を1kDa.62を超えて急激に低下します。次のうち少なくとも1つは、心筋細胞レベルで発生する可能性があります。（1）細胞内タンパク質分解により、無傷の膜を容易に通過できる<1 kDaのcTn断片が発生します。（2）細胞死がない場合のサルコレマの透過性の増加。（3）特定のチャネルによる細胞外環境への制御された分泌または細胞外小胞(EV)の形成。
プロテオリシス
タンパク質分解は、プロテアーゼと呼ばれる酵素によってタンパク質をより小さなペプチドに加水分解する。タンパク質分解は、心臓恒常性および虚血性および非虚血性病理の発症において重要な役割を果たします。63,64カルパンは、生理学的条件64および実験的虚血再灌流損傷、65、66、67機械的ストレス、68および急速なペーシング69でcTnを分解するカルシウム依存性システインプロテアーゼのファミリーです（図。2）。小さな分子サイズのcTn分解生成物は、潜在的にサルコレマを通過し、循環中に検出される可能性があります。炎症はカルパイン活性の強い刺激ですが、70周術期の炎症がcTnタンパク質分解を増加させるかどうかは不明です。
コネクシン
極に位置するインターカレートディスクのギャップジャンクションを介した直接細胞間通信は、活動電位の拡散と生物学的信号の交換を促進する心筋細胞生理学に不可欠です。71ギャップジャンクションチャネルは、膜貫通タンパク質のファミリーであるコネクシンで構成される2つのヘミチャネルのドッキングによって形成されます。71コネキシン43（Cx43）は心臓で最も豊富な形態です。72生理学的条件下では、Cx43ヘミチャネルは閉じられ、ギャップジャンクションチャネルはほとんど開いています。虚血の急性期では、Cx43ヘミチャネルの制御されていない開口部は、ATPの出口、細胞内カルシウムとナトリウムイオンの変化、そして最後に細胞の腫れと血漿膜の破裂を可能にすることによって、虚血再灌流損傷の生成と重症度に関与します(図。3).73 虚血後、Cx43の発現は減少し、インターカレートされた椎間板から側膜に再分配され、虚血後不整脈に寄与する可能性がある。74サイトカイン（例：TNF-α)は、単離された心筋細胞におけるCx43の発現および膜局在を変える。75 大腿骨骨折後のマウス76および豚55では、循環cTnの存在は、分子リンクは不明であるが、心室筋細胞におけるCx43の局在の変化と関連している。Cx43の発現、分布、および活性の変化は、虚血再灌流で観察されるように、非心臓手術後に心筋細胞の損傷を引き起こす可能性がある。心筋細胞の側膜における活性Cx43ヘミチャネルは、無傷の細胞膜の存在下で、小さなcTn断片が心筋細胞を脱出するための直接的な通路を提供することができる。
細胞外小胞
EVは、脂質二重層に囲まれたさまざまな細胞内物質(タンパク質を含む)を含む構造です。EVは、エキソソーム(50-200 nm)、マイクロベシクル(100-1000 nm)、アポプトティックボディ(100-5000 nm)の3つのサブタイプで構成されています。循環EV内の成分は生物学的活性を保持し、心筋細胞由来のEVは細胞間通信に役割を果たすことが提案されています。71 EVの存在は、心筋細胞がミトコンドリアとサルコメア断片を含むEVの形で細胞内物質を分泌する生体内で確認されています（図）。4).77 興味深いことに、生体内および心筋梗塞の近くでカテコールアミン曝露後にEVの数が増加しました。77 これらの実験におけるEVのcTn含有量は詳細に検討されなかったが、これらの知見は、cTnが肉腫損傷なしに調整された輸送メカニズムを介して心筋細胞を脱出できることを示唆している。循環する心臓起源のEVが手術後にかなりの量のcTnを運ぶかどうかは、グローバルcTnプールへの潜在的な貢献と同様に、未調査のままです。
周術期心臓トロポニン放出の引き金としての心臓虚血
制御不能な冠状動脈性心疾患と1型心筋梗塞
心筋虚血の普遍的な定義はありませんが、78この用語は通常、心筋酸素供給（灌流）と需要の不均衡に起因する不十分な心臓血液供給の病理学的状態を指します。79,80心臓酸素需要は、世界的な心筋酸素消費量によって推定できる抽象的な概念です。81
以前の冠動脈疾患は術後心筋梗塞の危険因子ですが、術後cTnが上昇した患者の60〜80%には冠動脈疾患の術前病歴はありません。13,82,83 急性心筋梗塞の臨床基準、第4ユニバーサル定義4に従って心筋梗塞の診断に必要です（例えば、胸痛、新しい虚血性心電図の変化、または虚血性病因と一致するパターンで生存性心筋の新しい損失の画像証拠）は、術後cTnが上昇した患者の20〜30%にしか存在しません。13,84これらのいわゆる臨床的「虚血性特徴」の同定は、周術期の設定では特に困難です。周術期心筋損傷の患者の80〜90%は虚血性症状がなく13,84、胸痛は術後心筋梗塞患者のわずか14%に存在します。85心筋梗塞の診断は、患者の約3分の1で虚血を示唆する明確な心電図の変化の欠如によってさらに複雑になります。13
多数の研究からの証拠は、プラーク破裂、潰瘍、または解剖（すなわち1型心筋梗塞）4によって引き起こされる大きな心膜上心膜冠動脈の急性閉塞は、術後心筋梗塞の患者の15〜25%にのみ存在することを示唆しています。86、87、88、89 OPTIMUS研究では、冠動脈光学コヒーレンス断層断層撮影は、周術期心筋梗塞と診断された30人の患者と非周術期梗塞を有する30人の対照で冠動脈血管造影中に行われました。90「心筋梗塞における血栓溶解」（TIMI）フローグレード3（すなわち、心外心膜流の制限なし）は、周術期心筋梗塞および血栓症の患者の93%に存在しました。原因病変は、周術期心筋梗塞患者のわずか13%で同定された。90 さらに、周術期心筋梗塞患者の40%近くが、線維アテローマの証拠のない正常な冠動脈を有していた。90 冠動脈造影は、梗塞基準のないcTnが上昇した患者のコホートでは体系的に行われていないが、閉塞性冠動脈疾患（すなわち、心外冠動脈における≥50%の直径狭窄の存在4,91）が周術期心筋損傷の病態生理学において大きな役割を果たす可能性は低い。
周術期血液力学
代替仮説は、手術後のcTnの上昇は、急性冠動脈閉塞がない場合の酸素供給/需要の不均衡によって引き起こされる世界的な心筋虚血に起因するということです。92、93、94、95、96この仮定は、心筋損傷と低血圧、97、98、99貧血、100,101頻脈、97,102,103および高血圧を含む心筋酸素供給/需要の不一致を引き起こす可能性のあるイベントとの関連を示すいくつかの観察周術期研究によって駆動されます。97 BASEL-PMIコホートでは、推定2型心筋梗塞は、術後心筋梗塞のすべての症例の73%に裁定されました。104 同様の裁定は、心筋損傷の診断で最後のVISIONコホートで行われました非心臓手術(MINS)の虚血にcTn上昇の89%に割り当てられた。84
低血圧
低血圧(定義されているが)が心筋虚血を引き起こすと仮定される主なメカニズムは、冠状筋原性圧力フロー自己調節のレベル以下の冠動脈灌流圧の低下によるものです105(図。5）。冠動脈自己調節は、冠状血管が微小血管抵抗、106、つまり低拡張期動脈圧と冠状灌流圧力にもかかわらず心筋灌流を維持する能力を変えることによって、幅広い駆動圧力にわたって血流を維持することを保証します。実験動物では、灌流圧力が60 mm Hgを下回ると冠状動脈血流が減少します。107,108 正常な左心室拡張期血圧が10 mm Hgと仮定すると、拡張期動脈圧が70 mm Hg未満になると、理論的には心筋酸素送達の圧力依存性低下をもたらし、したがって虚血のリスクがあります。冠動脈自己調節曲線のより低い変曲点（すなわち、冠状動脈の流れが大幅に減少する圧力値）は、いくつかの条件に応じて変化することが示されています。81,106 覚醒犬（自律神経系に対する全身麻酔の影響なし）は、灌流が40 mm Hgを下回った後にのみ冠状動脈の流れが減少したため、圧力の変化に対してより耐性があるようです。109 頻脈110または大動脈収縮による心臓作業の増加107は、変曲点を上向きおよび右に変化させます。つまり、心筋の酸素消費量が増加すると、より高い灌流圧力で冠動脈の流れが減少する可能性があります。106
しかし、冠動脈の流れが減少して心筋虚血をもたらすためには、心筋酸素消費量は、いわゆる酸素ミスマッチが発生するために比較的高い濃度にとどまらなければならない。これは、心筋灌流と収縮のマッチングのために当てはまる可能性は低い。心外血流の段階的な減少を伴う一連の実験では、局所的な心内膜下血流と収縮性の間にほぼ直線的な関係がありました。これらのデータは、酸素供給の急激な減少と働く心筋による消費との間の密接な結合を示しています。つまり、収縮は減少し、酸素供給の減少に応答して低いままです。111さらに、低血圧では、働く心臓は心筋の酸素需要の重要な決定要因である左下心室後負荷に直面します。したがって、全身性低血圧中に心筋酸素消費量を減らすことができ、灌流の減少は、より少ない力強い収縮の必要性を伴います。したがって、低血圧自体は虚血に寄与する可能性は低いです。これは、周術期低血圧への曝露を減らすと心筋損傷が少なくなることを実証できなかった最近の2つのランダム化臨床試験によって支持されている。112,113
頻脈
犬の激しい、長期のペーシング誘発性頻脈（4時間で150ビートmin-1）と組み合わせた実験的な外因性冠動脈狭窄症は、心内膜下壊死と冠動脈血流の減少をもたらした。114 より短い頻脈（1時間）は壊死をもたらさなかった。114 別の犬のモデルでは、外因性機械的冠動脈狭窄の存在下でのペーシング誘発性頻脈（平均215 [sd 5]はmin-1を打つ）は、冠動脈血流を減少させ、遠位冠動脈抵抗が増加し、心内膜下血流を減少させた。115しかし、冠動脈狭窄症がない場合の同様のレベルの頻脈は、心筋虚血ではなく、むしろ冠動脈血流を増加させた。冠動脈抵抗が減少し、すべての心筋層にわたる冠動脈血流が均一に増加します。115 したがって、実験的証拠は、頻脈自体（すなわち冠動脈狭窄症なし）が虚血を引き起こすという概念を支持していないようです。安定した狭心症の患者19人を対象とした臨床研究では、心房ペーシング51は、閉塞性冠動脈疾患（同時に冠動脈造影によって定量化された）の存在下でも、心筋虚血（冠状洞乳酸濃度によって評価）の発症とは無関係にcTnの上昇を引き起こした。51この研究51は、閉塞性冠動脈疾患と心筋虚血の生化学的証拠の両方がない場合にcTnが循環中に存在し得るというヒトの実験的証拠を提供する。
要約すると、前臨床研究は、2型心筋虚血が確かに周術期cTn放出の可能性のある原因であることを示唆している。しかし、トロポニン放出が起こるためには、冠状動脈の流れに制限がある場合でも、低血圧、頻脈、またはその両方への長期または重度の曝露後、補償メカニズム（灌流収縮マッチングを含む）の失敗が必要になるようです。
周術期心臓トロポニン放出の全身ドライバー
炎症
手術は直接的な組織損傷をもたらし、炎症反応を開始する危険関連分子パターン（DAMP）を含む細胞内成分の循環への放出をもたらす。116 免疫細胞の表面にある通行量様受容体（TLR）などのパターン認識受容体は、DAMPを認識し、サイトカインの産生をもたらす一連の細胞内シグナル伝達経路を誘発し、免疫応答をさらに増幅し、白血球の移動と活性化を刺激する。117全身炎症を反映した術前好中球-リンパ球比は、2つの独立したコホートで非心臓手術後の術後心筋梗塞およびMACEのリスクの増加と関連していた。118,119 術前敗血前上昇、120 C反応性タンパク質、121および炎症性サイトカインは、術後心臓イベントまたは早期術後心筋梗塞のリスク増加とも関連している。122
周術期炎症は、虚血性事象とは無関係に、cTn放出をもたらす心筋細胞に直接有害な影響を与える可能性があります。敗血症性血清またはサイトカインへの心筋細胞の曝露は、cTnおよび他の収縮性タンパク質、ミトコンドリア、および細胞膜への構造的損傷をもたらす。54,123,124 孤立した心筋細胞のTNF-αへの曝露はアポトーシスをもたらす。57 心筋細胞は機能表面TLRs125を発現するため、サイトカインまたは免疫細胞とは無関係なDAMPの影響を受けやすい。DAMPS55,126による心筋細胞のインキュベーションは、cTn放出をもたらし、細胞の生存率を低下させる。さらに、単離された心筋細胞におけるTLRの刺激は、NF-κBの発現、サイトカインの産生を増加させ、収縮性を低下させる。125これらの研究は、非心臓組織損傷および全身性炎症が、免疫細胞浸潤がなく、DAMPまたはサイトカインの直接効果を介して虚血に依存しない場合、直接的な心筋細胞損傷を誘発する可能性があるという仮説を支持している。
しかし、手術後の治癒と感染症の予防における炎症の重要な役割を考慮すると、炎症経路の非特異的標的は重要なリスクをもたらし、すべての患者に利益をもたらす可能性は低い。COP-AFは、手術日から術後10.127までの周術期コルヒチン（抗炎症薬）またはプラセボに術後手術を受けている3209人の患者をランダム化しました。1.127 MINSの発生は2つのグループで類似していました（18.3%対20.3%、P = 0.16）。127
上昇したプリロードと拡張期壁応力
心不全患者における観察研究は、非虚血性cTn放出の病因における充填圧力（プリロードのマーカー）の上昇に関与している。128,129 周術期の設定では、流体療法はプリロードの主要な決定要因である。開胸術を受けた720人の患者を対象としたシングルセンターレトロスペクティブ研究では、術中陽性体液バランス>2 Lは、心血管合併症（心不整脈、心停止、心不全、心筋虚血、肺塞栓症）の複合結果と関連していた。130
物理的な機械的ストレッチは、酸素不足がない場合に心筋損傷を引き起こす可能性があることを示唆する実験的証拠があります。孤立した乳頭筋は、高張力の持続的な構造的損傷（サルコメアの長さと細胞数の減少）とアポトーシス心筋細胞死にさらされた。58高予圧（25 mm Hg）を受けた孤立した心臓は、正常な予圧（10 mm Hg）の心臓よりも断片化された心筋cTnIの濃度が高く、68心内cTn分解を示している。
上昇した後負荷と収縮期壁ストレス
収縮期大動脈圧と肺圧は、それぞれ左心室後負荷と右心室後負荷の重要な決定要因です。VISION研究の二次分析では、最大術中収縮期血圧>160 mm Hgは、術後心筋虚血および心筋梗塞と関連していた。97肺塞栓症は、肺動脈高血圧および右心室後負荷の増加をもたらす。前向きコホート研究では、非心臓手術後の66人の患者が、閉塞性冠動脈疾患の検索でコントラスト強化心臓コンピュータ断層撮影を受けた。131肺塞栓症は、術後心筋梗塞患者の33%に存在していたのに対し、術後心筋梗塞のない患者では20%であった。131
アフターロードは心筋酸素消費の重要な決定要因です。したがって、高いアフターロードは、需要虚血を介してcTn放出を誘発する可能性があります。さらに、肺塞栓症は低酸素血症と全身性低血圧と関連しており、心筋酸素供給の減少に寄与する可能性がある。しかし、アフターロードは、虚血に依存しない機械的ストレスメカニズムによってcTn放出を引き起こす。17健康な麻酔豚では、フェニレフリンの60分i.v.注入は、アフターロードの同時上昇（収縮期血圧は137 [sd14]から192 [11] mm Hgに変化した）とプリロード（左心室端拡張期拡張期圧力は17 [2]から30 [5] mm Hgに変化した）が、心筋フロー測定では虚血の証拠は示されなかった。132特に、循環cTnI濃度はフェニレフリン注入を中止してから30分以内に20倍に増加し、24時間上昇したままであった。132組織病理学的分析では、フェニレフリン注入後3時間安楽死したアポトーシス性心筋細胞豚を示したが、24では示されなかったH.132 驚くべきことに、心筋壊死の組織学的証拠はなかった。
周術期カテコールアミン曝露
循環カテコールアミン濃度は、低血圧を予防または治療するための外因性投与によって、術周術期に133増加します。28人の非心臓外科患者を対象とした研究では、術後心筋梗塞を発症する患者において、エピネフリンおよびノルエピネフリンの術後血漿濃度が高かった。134カテコールアミンは、周術期心筋虚血に寄与することができる。135全身血管および心臓アドレナリン受容体に対する作用を通じて、カテコールアミンは心筋酸素消費のすべての主要成分を増加させる。136しかし、実験的に計装された犬では、循環カテコールアミンを外科患者で報告された濃度に増加させると、冠動脈抵抗137と冠動脈血流が増加し、それによって冠動脈灌流-収縮のマッチングを促進する。カテコールアミンはまた、血小板凝集を直接刺激し、138は冠状動脈（マイクロ）血栓症や心筋虚血に寄与する可能性があります。最後に、カテコールアミンは、筋線維損傷およびミトコンドリアおよび肉腫脹をもたらす細胞内カルシウム過負荷および酸化ストレスによって媒介される、血液力学および炎症とは無関係に、直接的な心臓毒性作用を発揮する。139
循環マイクロRNAの周術期変化は、心筋損傷におけるカテコールアミンの役割を示唆している。140マイクロRNAは、遺伝子発現を調節し、細胞間通信に参加する小さなノンコーディングRNAである。急性冠動脈症候群で通常上昇する循環マイクロRNAは、非心臓手術後にも増加しますが、このパターンは術後心筋損傷の発症とは無関係です。140バイオインフォマティック分析は、手術後のすべての患者におけるアドレナリンストレスおよびカルシウムシグナル伝達に関連するマイクロRNA関連経路の活性化を特定し、術後心筋損傷は、カルシウム過負荷と生物エネルギー妥協を軽減する心臓保護メカニズムがない場合に発生することを示唆しています。
副交感神経機能障害
自律神経系は、傷害とストレスへの応答の不可欠な要素です。141副交感神経機能障害は、高齢142および慢性心血管併存疾患の重要な特徴です。143心臓自律神経機能障害は、糖尿病144および心不全の患者を含む、非心臓手術後の心筋損傷のリスクが最も高い集団で一般的です。145 18人の訓練を受けたアスリートでは、cTnIおよびクレアチニンキナーゼの運動誘発の上昇は、副交感神経ストレスの心拍変動由来マーカーと相関しています。146
1326人の患者の事前定義された二次分析では、術前心肺運動検査（心臓迷走性機能障害のマーカー）によって定量化された心拍数回復は、術後心筋損傷を発症するリスクの増加と関連していました。147さらに、術後心筋損傷を発症する患者は、手術後24時間後に心臓迷走活動が減少しました。148 機械的には、心臓自律神経機能障害は、冠状動脈微小血管緊張への影響、149気圧反射機能障害150および心拍数の上昇に関連する全身性血液力不全、151または炎症と免疫系の変調を通じて、術後心筋損傷に寄与する可能性があります。152
結論
複数の事象は、周術期に心筋損傷を引き起こす可能性があります。循環cTnの検出は、必ずしも心筋細胞死を示すとは限らない。臨床的危険因子と潜在的な病因の間の生物学的妥当性にもかかわらず、明確な分子事象と非心臓手術後の循環cTnの検出との間の因果関係が欠けている。現在の実験室アッセイは心筋損傷に非常に特異的であるが、周術期cTn放出を強調する異なる細胞メカニズムを区別することはできない。周術期心筋損傷の前臨床モデルの使用は、主に手術の有無にかかわらず心筋壊死に焦点を当てている。異なる分子形態に選択的なバイオマーカーを使用した周術期cTn上昇の病理ベースの分類は、周術期心筋損傷の病因に光を当て、パーソナライズされた周術期心臓保護を促進するのに役立つかもしれない。