Plasma exchange in the intensive care unit: a narrative review
導入
治療的アフェレーシスは、患者の血液から血漿(プラズマフェレーシス)または血液細胞(細胞フェレーシス、すなわち赤血球、白血球、または血小板)の除去を含む。血漿が寄付のためではなく治療目的で除去され、ドナー血漿、コロイド、または結晶性またはその混合物に置き換えられる場合、治療用血漿交換(TPE)を定義します(図。1）。TPEは、病原性物質(例えば、自己抗体または有毒物質)を除去し、および/または健康なドナーの血漿中に存在する欠乏物質(例えば、血栓性ポンジン1型モチーフを有するジスチドおよびメタロプロテラーゼ、メンバー13、ADAMTS13)を投与するのに役立つが、他の潜在的な免疫調節効果が関与する可能性がある[1]。TPEの兆候は時間の経過とともに洗練されています。TPEを必要とする多くの患者は、集中治療室(ICU)への入院を必要とする重症です。TPEは、しばしば緊急の兆候を伴う侵襲的な手順であり、できるだけ早く実行を要求します。したがって、特定の機器、綿密な監視、学際的な管理を備えた経験豊富なスタッフによる迅速な対応が不可欠です。
この記事の目標は、重症患者におけるTPEの主な適応症とその主な特徴の物語レビューを提示することです。集約主義者、免疫学者、腎臓学者、病理学者、血液学者の学際的なグループは、ICUにおけるTPEの理論的根拠と適応症に関する証拠を見直し、要約し、彼らの経験を共有し、インテンシストが知る必要がある関連する問題と、将来の研究によって埋める必要がある知識のギャップを特定しました。
重症患者における緊急TPEの適応症
アメリカアフェレーシス協会(ASFA)は、2019年に治療アフェレーシスに関するガイドラインを更新し[2]、2021年に日本協会[3]を更新した。彼らは、第1ライン療法(カテゴリーI)、第2ライン療法(カテゴリーII)、確立されていない役割(カテゴリーIII)、効果的または有害(カテゴリーIV)の4つの使用カテゴリを特定しました。ICUでは、TPEの適応症は、(1)TPEが第一線治療として認識される絶対的、十分に確立された、および証拠ベース、(2)TPEが単独で認識された第2線治療であるか、または他の介入と組み合わせた相対的および(3)TPEが利益の証拠が妥当な理論的根拠で使用されるレスキュー療法(表1)[4,5,6,7]に分け
TPEのメカニズム、動力学、目標
TPEのメカニズム
TPEには2つの作用機序があります(図。1):
1。
血漿からの病原性物質の除去(例えば、重症筋無力症のIgG、Waldenströmマクログロブリン血症のIgM、またはABO不適合性臓器移植前のIgGおよびIgMアイソアグルチニン[8])。TPEによって効率的に除去されるには、理想的には物質を同定してアッセイし、高分子量、低分布量(主にプラズマ)、長い半減期、低い離職率を持つべきである。注目すべきは、物質除去の程度は、重症筋無力症のような臨床症状の緩和と必ずしも相関するものではない[9]。
2。
大量の欠乏血漿成分の送達(例えば、血栓性血小板減少性紫斑(TTP)中のADAMTS13)。血漿置換に使用される流体は、健康なドナー血漿[1]から派生する必要があります。
キネティックモデル
物質除去の予測のための運動モデルが開発されました[10]。TPEセッションの強度と頻度を計画する際には、除去する物質の半減期と分布量を考慮する必要があります。交換する血漿体積は、患者の総血中体積と総血漿体積(TPV)を計算することによって決定される[11]。急速に合成されず、再分配されず、血管内空間に限定されない物質の場合、血漿交換の最初のセッションは、標的物質の65〜70%を除去します。追加のプラズマ量を交換すると、除去の指数関数的な性質により、除去された絶対量は徐々に小さくなります(図。2）2番目のセッションは追加の23%を削除し、3番目のセッションはターゲット物質のさらに9%のみを削除します。正味の減少は、血管外から血管内コンパートメントへの再分配、生産率、分布量によって影響を受けます。たとえば、TPVの1.2倍を置き換える1つの標準TPEセッションは、血管内空間に存在するIgGの量とIgMでかなりの量では発生しない血管外コンパートメントから再配布する能力のために、10 gのIgGと0.3 gのIgMを除去します[12]。また、ベースラインでのIgGのレベルにも依存します(図。2）。IgGが枯渇した患者では、TPEは不足しているIgGを置き換えることができる[13]。
2019年のASFAの推奨事項は、個別に計算されたTPVの1.0〜1.5倍を交換することを提案しています[2]。しかし、いくつかの臨床研究では、このTPE目標に頻繁に到達できないことが示されています[14]。ドイツの研究では、推定TPVの0.4〜1.0倍しか交換していないと報告しています[15]。インドからの最近の研究では、さまざまな適応症に対するTPE中の全体的な交換量はわずか2.1Lで、全体的な応答率は84%[16]でした。最適な交換量は不明であり、病気に依存する可能性があります。少量の血漿交換は、血漿からより少ない物質を除去しますが、より手頃な価格で効果的かもしれません。例えば、ギラン・バレ症候群(GBS)のほとんどの患者が静脈内免疫グロブリンまたは標準TPEコースによる標準的な治療を受ける余裕がないバングラデシュでは、GBSの20人の成人患者を対象とした小規模な臨床研究は、潜在的な代替低コスト治療としての少量の血漿交換の実現可能性と安全性を実証した[17]。高用量TPEの有害な効果は記述されていませんが、TPEはリツキシマブやカプラシズマブなどの基礎疾患の治療を目的とした薬物、または抗生物質や抗凝固薬などの必須薬も除去することも覚えておく必要があります。また、より大きな物質を除去することを目的とする場合、除去された大量の病理学的物質は、血管外から血管内コンパートメントに拡散するのに数時間から数日かかる可能性があるため、交換総量が増加するにつれてTPEの有効性は低下します[12]。この場合、1〜1.5のプラズマボリュームを超える大量のTPEを継続するよりも、TPEセッションを繰り返す方が効果的です。除去する物質の特性と動態に関する知識は、TPE処方を導くために不可欠です。最も効率的な物質除去を達成するための最も合理的なアプローチは、除去する毒素の性質と、交換量、治療頻度、タイミングの最良の組み合わせを考慮することです[18]。
TPEの治療目標
TPEの治療目標は、病気の病態生理学にかかっている。例えば、Waldenströmマクログロブリン血症では、目標はIgMレベルを下げて血漿粘度を低下させ、低灌流の症状を排除することです。TTPでは、抗ADAMTS13阻害抗体を除去し、超大型フォン・ヴィレブランド因子マルチマーを除去し、ADAMTS13酵素を置き換えることによって血小板数を150,000 / μL以上に引き上げ、溶血を逆転させることです[19]。重症筋無力症では、特に筋無力症の危機の場合、アセチルコリン受容体抗体を除去することにより、迅速な臨床安定化を達成することを目的としています。GBSでは、目標は筋力を向上させ、機械的換気と回復を早める必要性を減らすことです。表1は、ICUのさまざまなTPE適応症を監視する主なパラメータとエンドポイントを示しています(表1)。
TPE表示と監視の診断作業
TPEはさまざまな病状で使用されています。診断作業は、根底にある疾患を特定し、その特性を判断するのに役立ちます(表2)。TPE中は、有害事象を予防し、有効性と安全性を確保するために、綿密な監視が不可欠です。TPEを中止する基準は、先験的に決定する必要があります。多くのルーチンバイオマーカー(例えば、C反応性タンパク質(CRP)、クレアチニン、ビリルビンなど)は、TPEセッション後に、潜在的に何時間も減少するので、慎重に解釈する必要があります。TPEによって除去された物質の量の変化は、必ずしも疾患プロセスの改善を表すとは限らない可能性があり、症状解決などの臨床的反応のさらなる証拠を求めるべきである(表1S)。同様に、TPE後のCRPレベルの低下は、必ずしも炎症や感染が抑制されていることを意味するものではありません。
技術的な側面
機械とデバイス
TPE中、血漿は遠心分離、膜ろ過、またはその両方によって血液の体成分から分離することができる[20]。遠心分離は、さまざまな血液成分の密度の違いに基づいています。成熟した赤血球(RBC)は相対密度が最も大きい、続いて若い赤血球(ニューサイト)、顆粒球、単核細胞、血小板、そして最後に血漿が続く。ろ過は粒度の違いを利用して血漿を細胞から分離する。
現在ライセンスされているTPEデバイスは、連続または断続的なフローで動作できます[21]。遠心デバイスと膜ベースのデバイスの両方が利用可能です。輸血医学または血液学部門に拠点を置くアフェレーシスユニットでは、TPEは通常、しばしば抗凝固のためにクエン酸を使用する遠心系(cTPE)で行われます。ほとんどの腎臓学部門とICUでは、好ましいデバイスは、多機能腎補充療法(RRT)マシンを含む膜ベース(mTPE)です。cTPEとmTPEの両方で、血漿除去後に残る細胞が豊富な血液は、置換液(例えば、アルブミン、血漿、または結晶)と混合され、低血漿血症を防ぐために患者に戻ります。コストとドナーの暴露を減らすために、交換液の最大30%が適切な結晶性である可能性があります。低資源医療システムでは、アルブミン基質の費用、およびプラズマ製品の可用性と安全性プロファイルにより、交換された体積の30%を超えるプラズマ、結晶性、または非プラズマコロイドが交換に使用することができます。
プラズマ除去効率(PRE)は、TPEデバイスを比較するために使用される指標です。これは、デバイスを通過し、手順ごとに除去されるプラズマの分数(%)を記述します。事前見積もりは、使用される数式[22,23,24,25,26]によって異なる場合があります。cTPEデバイスでは、PREはmTPEデバイス[12, 26]よりも高速で高速で高くなります。除去率は、IgGのcTPEおよびmTPEに匹敵しますが、フィブリノゲンには匹敵しません[12]。
バスキュラーアクセス
TPEの血管アクセスの選択は、主に使用される方法に依存します:cTPEは通常、mTPE(150-200mL/min)よりも低い血流率(Qb)(50-120mL/min)を必要とします[27]。より低いQbは、周辺機器(例えば、18ゲージニードル)や標準的なトリプルルーメン中央静脈カテーテル(例えば、7 Fr)などのより狭いカテーテルの使用を可能にします。末梢静脈では、cTPE [28]を使用する場合、シングルニードルアクセスは可能ですが、治療時間が増加する可能性があります。周囲に挿入された中央カテーテルは、狭いカテーテルゲージがTPE中に発揮される負圧で崩壊するため、適していません[29]。mTPEデバイスは、多くの場合、より高いQbを必要とするため、一時的な血液透析カテーテルや大口径デュアルルーメンカテーテル(例えば、13.5フランス語)などのより広いカテーテルを必要とします[30]。TPE用カテーテルの最適な特性には、剛性壁、大口径、および抵抗を低減し、機器アラームを低減するための短い長さが含まれます。cTPEに使用される機械は、RBCを80%以上のヘマトクリットに濃縮することができ、mTPEデバイスと比較して、体積あたりのより多くのプラズマを処理することができます[11]。通常、高ヘマトクリットによるRBC損傷を防ぐために、処理されたプラズマの約30〜35%しか抽出しないため、mTPEデバイスではより高いQbが必要です。したがって、mTPEデバイスでは、cTPEデバイスと同様のプラズマ体積を除去するために、3〜4倍のプラズマ体積を処理する必要があります。
抗凝固
TPEの抗凝固は、回路障害と高価な血液成分の損失を防ぐことと出血を防ぐことの微妙なバランスを達成することを目的としています。システミックヘパリンと局所クエン酸は最も一般的な抗凝固薬であり、クエン酸塩が利用できず、ヘパリンは禁忌である場合、エポプロステロールも使用できます。過去には、クエン酸塩は一般的にcTPEに使用され、ヘパリンはmTPEに使用されていましたが、クエン酸塩は現在mTPE[12、31、32]にも使用されています。アフェレーシス手順の3分の2が治療的であった世界アフェレーシスレジストリによると、手順の73%にクエン酸塩抗凝固が提供されました[33]。
ヘパリンとクエン酸の抗凝固には長所と短所があります(表2S)。TPE中の出血のリスクは、ヘパリンよりもクエン酸の方が低い。しかし、クエン酸をmTPEデバイスで使用する場合、主にQbの増加の結果としてより多くのクエン酸塩が必要であるため、副作用がより頻繁になり、さらに、より少ない血漿の除去により、より多くのクエン酸塩が患者の全身循環に入ります[11]。症状性低カルシウム血症はクエン酸でもより一般的であり、予防的カルシウム投与によって予防することができます[34]。排水率に応じてQbとカルシウム補給のために調整されたクエン酸を統合した市販のmTPEデバイスは、リスクを軽減します。抗凝固のためにヘパリンを使用する場合、必要な投与量の推定は、薬物とその補因子抗トロンビンの体外損失を考慮する必要があります[35]。さらに、抗トロンビンの損失は、ヘパリンによる抗凝固と、外因性抗トロンビンを加える発色性抗Xaアッセイの解釈を妨げる可能性があります。
流体交換
アルブミンまたは血漿は、単独または組み合わせ、生理食塩水などの結晶添加の有無にかかわらず、交換液として使用できます。アルブミンは、血漿と比較してアレルギー反応や免疫反応(輸血関連の急性肺損傷など)の頻度が低く、輸血伝染性疾患のリスクと関連していないため、最も頻繁に使用されます[12、36、37]。表3Sは、各選択肢の長所と短所をまとめたものです(表3S)。カルビンが代替溶液として使用される場合、アルブミンは酸性プロファイルを有するため、TPEセッション後に代謝アシドーシスが見られることがあります[38]。アルブミン置換は、血栓形成術パラメータの深刻な脱乱をもたらすフィブリンゲンおよび他の凝固因子の濃度にも影響を及ぼす可能性があります[39]。
プラズマは、プラズマ成分(例えば、TTPのADAMTS13)の交換を目指すときに示されます。確固たる証拠がないにもかかわらず、多くのセンターはまた、凝固因子の枯渇を防ぐために血漿を使用しています(例えば、出血性症が存在する場合、または侵襲的な処置が計画されている場合)。TPE中の止血モニタリング/管理のための確立されたガイドラインは欠けているが、親抗凝固因子と抗凝固因子の両方の体外損失を考慮する必要がある[40]。
ASFA小委員会による最近の調査では、置換液の種類に幅広い練習バリエーションがあることがわかりましたが、潜在的な出血リスクがほとんどの場合、選択を決定します[41]。大量、ドナー曝露数、およびしばしば治療期間が長くなるため、アルブミンよりも血漿でアレルギー反応のリスクが高く、一部のセンターは血漿使用時に抗ヒスタミン薬および/またはグルココルチコイドを投与する[42]。血漿を代替溶液として使用する場合、保存された血漿に存在する抗凝固剤およびクエン酸塩として使用されるクエン酸塩の代謝のために代謝性アルカローシスが発生する可能性があります。代謝されるクエン酸塩分子ごとに、水素イオンの消費と3つの重炭酸ナトリウム分子の産生があり、血清pHレベルが上昇する[43]。
結晶は、コスト封じ込めや高粘度症候群の患者に添加することができます。しかし、血漿を結晶体に置き換えることは、結晶体との交換の割合が30%を超えると低血圧の危険性があります[44]。この設定では、水が血管内空間から血管外空間への濃度勾配に従うにつれて、有意な流体シフトが発生する可能性があります。クリスタルロイドを置換の一部として使用する場合は、重大な流体シフトや低血圧を避けるために、最後にではなく、交換の開始時に投与する必要があります。ヒドロキシエチルデンプン(HES)は、腎機能と凝固の両方に有害な影響を及ぼすため、重症患者には推奨されなくなりました。しかし、それはまだ時折代替液(例えば、5%ヒトアルブミンの3%HES)として、特に低資源医療システム[45, 46]として使用されます。血液製剤を拒否する患者にも使用できます。
臨床反応
TPEの予想される利点と潜在的に有害な影響は、病気の発症、交換された流体の量、交換液の種類、および血漿除去の頻度と間隔に関する手順のタイミングに依存します。「臨床反応」の個々の基準は、個人または複数の血液学的パラメータ、抗体濃度または生化学の変化から臨床徴候や症状の改善に至るまで、非常に疾患特異的です。TPEの影響は急速または遅く、基礎疾患に応じて数週間から数ヶ月間続く可能性があります。しかし、心理的幸福や急性疾患を超えた慢性臓器機能不全のリスクを含む長期的な影響はめったに報告されない。
コンプリケーション
TPEは比較的安全な手順であり、通常は忍容性が高い。合併症には、カテーテル関連および手順関連のイベントが含まれます。有害事象の発生率は時間の経過とともに減少し[47, 48]、現在、使用される血管アクセス、置換液の種類、および抗凝固に応じて5〜36%の範囲です(表4S)。カテーテル関連の感染症、気胸、および局所出血は、患者の0.4〜1.6%で報告されている[49, 50]。重篤な患者では、出血障害はまれ(10%未満)でしたが、カテーテル機能不全は最も一般的な合併症(32%)でした[30]。合併症率はmTPEとcTPEと似ていた[30]。アナフィラクトイド反応と重度の低血圧に支配される生命を脅かす可能性のある合併症は、重症患者におけるTPEセッションの1〜2%で報告されている[30, 51]。アフェレーシスの専門家との緊密な協力により、血管アクセスの賢明な選択によって最小限に抑えられるべきです。
クエン酸抗凝固と血漿置換は、低カルシウム血症と感覚異常の危険因子である[52]。血漿置換術は、アナフィラクトイド反応のリスクが高いことと関連している。一方、アルブミンとの置換は、凝固因子と免疫グロブリンの枯渇とバランスを修正せず、それぞれ出血と感染の潜在的なリスクをもたらす。
TPEによる薬物除去
TPEによる薬物除去に関するデータは不足しており、症例報告または症例シリーズのみに基づいている[53, 54]。ほとんどの薬では、情報が利用できないか、重要ではありません。分布量が少ない高タンパク質結合薬やキメラ抗体の場合、非常に効果的な除去があります。臨床的に意味のある薬物除去に関連する要因には、薬物特性(分布量、タンパク質結合親和性、内因性クリアランス率、分布半減期、用量関連薬力学)、TPE特性(血漿除去量、セッション間隔、第1回と最後のセッションの間の時間)、および薬物投与のタイミング[54,55,56,57]が含まれる。薬物動態の重要な個別差とTPE中に見られる多コンパートメンタル運動パターンは、予測を非常に困難にする可能性があります。
TPE中の抗生物質除去は最近レビューされた[53, 56]。抗生物質をTPEの前後に投与すべきかどうかは、その薬力学的特性にも依存する。アミノグリコシドは、殺菌効果の高いピークと体外除去による低トラフレベルに関連する毒性の低下の両方の恩恵を受けるために、手順の前に投与するのが最善です。一方、β-ラクタム血漿レベルは、多くの場合、術後の補助用量を必要とする最小阻害濃度を超えて維持されるべきである。リツキシマブなどのモノクローナル抗体は、少量の分布と長い分布半減期を有するため、TPEによって有意に除去される[58]。TPE中、血漿レベルが低下するにつれて、薬物の総クリアランスは時間の経過とともに減少する[59]。モノクローナル抗体のレベルは臨床効果と相関するが、薬力学的マーカー(すなわち、リツキシマブのCD20 + B細胞数)と相関しない可能性がある[54]。TPE中のエノキサパリン、タクロリムス、およびマイコフェノール酸の有意な除去が報告されている[60, 61]。ほとんどの研究では、TPEの後に薬を投与し、24〜36時間後に次のTPEセッションをスケジュールすることが含まれていました。一般に、特に薬物の治療指数が狭い場合、連続TPEセッションを受けている重症患者には、可能な限り治療薬モニタリングを適用する必要があります。サンプリングのタイミングは、血漿濃度のリバウンドを伴う手続き後の再分配を考慮する必要があります。
未回答の質問と研究課題
TPEの潜在的な新しいメカニズムと新たなICU適応症
表1に記載されているクリティカルケアにおける最も緊急なTPE適応症については、TPEの有効性は、病原性物質の除去および/または不十分な保護分子の提供に起因すると考えられている。この古典的な血液浄化の概念は、さまざまな重篤な条件で遭遇する全身性炎症性症候群に適用されるかもしれませんが、タイミングと抗/プロ炎症バランスは、利益と潜在的な不利益を決定する上で極めて重要である可能性があります。したがって、血小板減少症から播種した血管内凝固に至るまでの凝集性凝固症を伴う炎症過程は、TPEに反応する可能性があります。さらに、TPEは、損傷した細胞によって放出される損傷関連分子パターン(DAMP)を除去し、多臓器機能不全を引き起こし、永続させる可能性がある。敗血症および多臓器機能不全の患者では、TPEはショック逆転につながり、血管透過性と凝固異常を改善し、生存率の改善への傾向を生み出す可能性がある[62,63,64]。
TPEが全身炎症と凝固症を調節する能力を考えると、重度のCOVID-19患者の潜在的な利益は関心を生み出している[65, 66]。さらに、TPEは、COVID-19患者におけるフォン・ヴィレブランド因子乗数の増加とADAMTS13活性の減少を修正することができる[67]。回復は速いが、死亡率への影響は1つの小さな無作為化比較試験で示された[68]。無作為化比較試験を含む多くの研究は、わずかに異なるプロトコルを使用してさまざまな仮説をテストするために進行中です。敗血症とは別に、TPEで改善する可能性のある全身性炎症反応を特徴とする臨床シナリオには、肝細胞性リンパヒオサイトーシス、マクロファージ活性化症候群、キメラ抗原受容体T細胞関連サイトカイン放出症候群、重度の膵炎、重度の火傷が含まれる。これまでのところ、現在の証拠はケースシリーズと制御されていない観察研究に限定されています。最後に、TPEは最近、ワクチン誘発性血栓症および血小板減少症の難治症例で使用され、証拠はまだ限られていますが、救助療法のリストに追加される可能性があります[69]。
TPEの開始
TPE開始の適切なタイミングを決定する必要があります。バイオマーカーレベル、抗体力価、またはTPE開始をサポートする臨床症状は、適応症によって異なります。悪い結果に関連する特定のカットオフを特定する必要があります。注目すべきは、ICUで遭遇する炎症性症候群は、内皮活性化や原発性止血のマーカーなど、TPEの有効性を監視するマーカーとしても役立つ可能性がある。外傷と敗血症は異なる実体ですが、両方で、シンデカン-1やヘパラン硫酸塩などのグリコカリックス脱落バイオマーカーの上昇は悪い結果と関連しており[70]、そのレベルはTPEで低下することができます[71]。また、ADAMTS13とフォン・ヴィレブランド因子の不均衡は、敗血症と外傷の両方に見られます。具体的なカットオフが提案されていますが、これらがTPEを導くのに役立つかどうかは不明です。
TPEと他の介入との比較
ほとんどの場合、他の技術と比較してTPEの有効性は不明です。GBSと重症筋無力症では、TPEの有効性はIVIGまたは両方の組み合わせと比較されました[72]。病原性抗体に関連する条件については、限られたレベルの証拠は、TPEとより選択的な免疫吸収技術が同様の有効性を有する可能性があることを示唆しているが、より多くの研究が必要である。また、新しいデータは、場合によってはTPEの利点に挑戦する可能性があります。PEXIVAS研究などの試験により、AFSAは重度のANCA関連血管炎をカテゴリーIからTPEのカテゴリーII適応に変更しました[73、74]。
TPEの技術的側面
ICU患者の標準的なTPEレジメンを裏付ける証拠はほとんどありません。具体的には、現在のすべてのレジメンは、病棟の患者または外来患者との長期的な経験に基づいて開発されました。ICU患者は、臓器不全、毛細血管漏れ、および/または低アルブミン血症による分布量が変化した可能性が高い。理想的には、TPEレジメンは個々の患者のニーズに合わせて調整する必要があります。重篤な患者に最適なTPE間隔とボリューム、およびリバウンドのリスクの低減に関連する最適な置換ソリューションと停止カットオフに関する詳細情報が必要です。
結論
TPEは、現代の救命救急医療における確立された治療法です。遠心および膜ベースの技術が含まれており、血漿またはアルブミン溶液による流体交換が必要です。非TPEスペシャリストの要点をまとめました（表3）。TPEは多くの障害で第一線または第二線療法と考えられていますが、特に開始のための正確なトリガーとカットオフ、監視のための最適なマーカー、中止のためのトリガーに関して、大きな知識のギャップが残っています。さらに、TPE中の定期的な検査室血液検査と薬物投与の解釈は困難です。既存の知識のギャップを埋め、TPEの恩恵を受ける可能性のある患者を特定し、利益を得ない、または害を及ぼす可能性のある患者のTPEを避けるために、より多くの観察および介入研究が必要です。