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どのように神経が癌の蔓延の共犯者になるか
どのように神経が癌の蔓延の共犯者になるか
How the body’s nerves become accomplices in the spread of cancer
器械翻訳
1998年、若い病理医であるグスタボアヤラは、テキサス州ヒューストンのベイラー医科大学に上陸し、患者の診察を開始する準備をしました。 しかし、彼の州の医師免許は延期され、予期せぬ自由の4か月の間に、彼は奇妙な種類の細胞の求愛に夢中になり、実験室の皿に身をかがめた。
アヤラはフルタイムで研究を行う予定はありませんでしたが、癌の少し調べられた特徴が彼を魅了しました：いくつかの癌細胞が神経を包み込み、それに沿って成長する傾向。 彼は、癌患者の「神経周囲浸潤」がしばしば侵攻性の腫瘍と予後不良の兆候であることを知っていました。 「しかし、それがどのように起こったのか誰も知りませんでした」とアヤラは言います。 「生物学はありませんでした。」
そこでアヤラは、マウスの脊髄神経をヒトの前立腺癌細胞の隣の皿に入れました。 彼が見たのは共生ダンスでした。ガンのコロニーが神経に侵入する前に、神経はガンに手を伸ばしていました。 それらは癌細胞に向かって伸び、コロニーの真ん中に成長しました。 次に、癌細胞のコロニーが膨らんだ。 その魅力は相互に関係しているように見えた。
その観察以来、アヤラのグループや他の人々は、私たちの体を分岐して私たちの臓器を調節する末梢神経が、癌が成長して広がるにつれて、癌の重要なパートナーであることを発見しました。 これらの神経は、癌細胞の成長を助けるように見える分子を解き放ち、癌をより受け入れやすくする方法で周囲の組織を変化させます。 「彼らは傍観者ではありません」と、サウスダコタ州スーフォールズにあるSanfordResearchの癌生物学者で癌と神経の相互作用を研究しているPaolaVermeerは言います。 「彼らは病気のプロセスに積極的に参加しています。」
一部の専門家にとって、基本的な生物学からのこれらの啓示は、慢性ストレスと癌の進行との間の物議を醸すリンクを説明するのに役立ちます。 この研究はまた、神経シグナル伝達を遮断することで腫瘍の広がりが遅くなるかどうかをテストするいくつかの臨床試験を促しました。 これらの研究はまだ患者にとっての長期的な利益を示していませんが、楽観的な見方は高いです。 「フィールドは爆発しそうだと私は感じています」とフェルメールは言います。 「人々は注目し始めています。」
神経系が癌の成長と拡大に加担する可能性があると考える ことではあり 。 癌は、たとえば、侵入した細胞に栄養を与える新しい血管の成長を刺激することによって、体の正常な機能を利用することに長けています。 メリーランド州ベセスダにある国立がん研究所の基礎的な生物行動科学および心理学の研究プログラムの責任者であるペイジ・グリーンは、この病気はなんとか「体の最良のものを治し、それを使って生存の優位性を促進する」と述べています。 科学者たちは、癌が免疫系の保護メカニズムをどのように「治癒」するかを研究することにより、それらのメカニズムを阻止する強力な薬を開発し、数十億ドル規模の産業を刺激しました。
オーストラリアのニューカッスル大学の癌神経生物学者HubertHondermarckは、神経の役割が明らかになるまでに時間がかかったと述べています。 ニューロンにラベルを付ける正確な方法が開発される前は、腫瘍内およびその周辺の小さな神経枝は見落とされがちでした。 そして、それらのツールが利用可能になった後でも、「癌コミュニティの間で神経を深く研究することに特に関心はありませんでした」とHondermarckは言います。
多くの癌研究室は、体の癌促進シグナルではなく、癌細胞自体の遺伝子変異の研究に夢中になっているとアヤラ氏は言います。 2000年代初頭、彼は癌と神経のクロストークに焦点を合わせていたため、部外者になりました。 「私は神経質な男と呼ばれていました。」
しかし、アヤラは本当に一人ではありませんでした。 他の人々は、癌とストレスの間のとらえどころのない関係を突き止めることを期待して神経を研究していました。 そのような研究者の1人は、ヒューストンにあるテキサス大学MDアンダーソンがんセンターのがん生物学者であるAnilSoodでした。 彼は、ストレスを受けた実験動物で腫瘍がより大きく、より速く成長するという発見に興味をそそられました。たとえば、身体的に拘束されたり、社会的に孤立したりしました。 いくつかの研究は、人々の慢性的なストレスが癌を進行させる可能性を高めることさえ示唆していました。 しかし、それらの提案されたリンクがどのように機能するかは明確ではなかったと彼は言います。 ストレスやガンに関心のある研究者の間では、「筋金入りの科学者は、この種の観察を「ソフトサイエンス」と見なすだろうという感覚がありました」。
それで、Soodと他の人々はメカニズムを探しに行きました。 研究者たちは交感神経系に焦点を合わせました。交感神経系は、知覚された脅威に対する私たちの「戦うか逃げるか」の反応を調整します。 ホルモンのエピネフリンとノルエピネフリンは、心拍数と血圧を上昇させ、反応に重要な役割を果たします。 交感神経は、私たちの臓器を通り抜けて信号を送り、それらのホルモンを近くの組織に放出します。 （私たちの腎臓にある副腎は、同じホルモンを血流に分泌し、それがそれらを広く分布させます。）
多くの癌細胞を含む体内の多くの細胞には、エピネフリンとノルエピネフリンが結合するβアドレナリン受容体がちりばめられています。 そして、癌細胞上のそれらの受容体を活性化することは、それらが成長するのを促進するようです。 2006年、Soodのチームは、マウスを慢性ストレスにさらすか、βアドレナリン受容体を活性化する薬剤を動物に与えることで、マウスの卵巣腫瘍を大きくすることができると報告しました。 両方の介入により、癌細胞は近くの血管を動員して栄養を与え、それが次にそれらの成長を促進しました。 受容体を遮断すると、この成長が妨げられました。
その研究や他の研究は、癌細胞が神経系からの信号に注意を払っていることを示しました。 その後、2013年に、ニューヨーク市のアルバートアインシュタイン医科大学の細胞生物学者PaulFrenetteの研究室にいる研究オンコロジストのClaireMagnonと同僚がさらに進んだ。 研究者らは、腫瘍の近くの小さな神経線維が、少なくとも時々、腫瘍の成長に不可欠であることを明らかにしました。 チームは、ヒトの前立腺腫瘍をマウスに移植し、周囲の神経をスライスするか、有毒な化学物質で破壊しました。 隣接する神経がなければ、腫瘍は成長しませんでした。 人々の場合、チームは、前立腺腫瘍内およびその周辺の神経密度が高いほど、腫瘍が前立腺外に広がる傾向が速くなり、手術後の癌の再発が早くなる傾向があることを発見しました。 他のグループによる研究では、神経を取り除くことで胃や膵臓の腫瘍の形成を防ぐこともできることが示されました。 そして、乳房、結腸、肺を含む他の多くの部位で、研究者は神経密度をより進行性の疾患と相関させました。
Gustavo Ayalaは、新しい治療法につながる可能性のある神経と腫瘍細胞の間の基本的な相互作用を調査しました。
彼らはまた、癌と神経が心地よくなる方法を記録し始めました。 血管に絡み合った神経は、血管を動員して酸素を供給するため、腫瘍に乗り込む可能性があります。 癌細胞はまた、近くの神経に腫瘍の中や周りに蛇行する新しい突起を形成するよう促すことができる分子信号を生成します。 いくつかの証拠は、癌からの信号が幹細胞から真新しいニューロンを作るように体を促すことさえできることを示唆しています。
発表された挑発的な論文 Natureに 今年 は、マウスでは、脳内の神経前駆細胞が前立腺腫瘍に移動してニューロンを供給するように見えることを示しました。 現在パリのフランス生物医学研究機関INSERMにいるマグノンと共同研究者によるこの研究は、癌と中枢神経系の間の未踏のコミュニケーション経路を指摘しました。
なぜ癌細胞はそもそも神経と同盟を結び、それらの信号に同調してそれらを近づけるのでしょうか？ カリフォルニア大学ロサンゼルス校のゲノミクス研究者であるスティーブン・コール氏は、神経が豊富な地域は単に癌に優しい場所であるという考えがあります。 神経は定期的に拡張および移動するため、成長と運動性を促進する分子をクランクアウトします。これは、近くの癌細胞が喜んで飲み尽くします。 コールのグループはまた、交感神経からの信号がマクロファージと呼ばれる免疫細胞を動かして、近くの組織を分解し、成長促進分子を分泌し、血管を動員することを発見しました。 「癌細胞はそれを愛しています」と彼は言います。
別の考えは、交感神経からの信号を聞くことは、癌細胞がそれらの侵入を高ストレスの期間に同期させるのを助けるということです、とイスラエルのテルアビブ大学の神経免疫学者ShamgarBen-Eliyahuは言います。 癌が成長するにつれて、体の邪悪な細胞を攻撃して殺すように訓練されたT細胞を誘発するリスクがあると彼は説明します。 しかし、体が非常に警戒していて、交感神経が最も活発であるとき、免疫系は突き固められます。 「腫瘍が、免疫系が抑制されている場合にのみ細胞を免疫系にさらすほど賢いのであれば、それは利点です。」
一部の研究者 は、神経の役割についての証拠を、ストレスと癌の間の待望の機械的リンクとして見ています。 「腫瘍はこれらの神経によって非常に制御できるという考えは、突然、さまざまな種類のストレスが人々に非常に悪い理由を明らかにします」と、ロズウェルパーク総合がんセンターのがん研究者であるエリザベスレパスキーは述べています。ニューヨーク州バッファロー。
コールは、彼と他の人が癌を促進するストレス反応について話すとき、それらは一般にストレスと呼ばれる心理的経験を意味しないと述べています。 その恐ろしい、ぎこちない精神状態は、私たちの組織や静脈へのストレスホルモンの放出と完全には一致していません、と彼は言います。 それでも、彼や他の人々は、慢性的な脅威や不安の状態（人が食べ物、避難所、交際などの基本的なニーズを満たす方法を知らない場合）が、癌を引き起こす可能性のある身体的反応に現れる可能性があると信じています。
ミルウォーキーのウィスコンシン医科大学の癌を専門とする精神科医であるジェニファー・ナイトは、次のように述べています。 。 「彼らは脅威が高まっており、基本的なニーズが満たされていないため、慢性的な戦うか逃げるかモードになっています。」 ナイトは、ストレス誘発性の神経活動が、ケアへのアクセスなどの要因が管理された後でも、癌の診断後に社会経済的地位の低い人々が悪化する理由を説明するのに役立つかどうかを調査しています。
ストレスとガンの関連については「まだ不明な点がたくさんあります」とSood氏は言います。 神経活動は、人が特定のストレス下にあるかどうかに関係なく癌を促進する可能性があり、神経は腫瘍の進化の特定の段階でのみドライバーになる可能性があると彼は言います。
Hondermarck氏は、根本的な問題は、ストレスの強さを客観的に測定したり、どのようなストレスの多い経験が病気に関連しているかを定義するのが難しいことです。 「ストレスと癌の潜在的な関係は長い間空中にありましたが、実際に実証されたことは一度もありません」と彼は言います。
の役割 関係なく、 癌におけるストレス に 薬物で神経系を標的にすることは、病気の治療に役立つかもしれません。 Knight、Repasky、Frenette、およびSoodはすべて、β遮断薬と呼ばれる一般的なクラスの薬剤を調査しています。 1960年代から血圧を下げ、心血管疾患を治療するために使用され、短期間の不安を管理するために処方されることもあり、βアドレナリン受容体を遮断して心拍数を低く保ちます。
いくつかの後ろ向き研究では、β遮断薬を服用しているときにたまたま癌と診断され治療された人々は、薬を服用していない患者よりも予後が良好であると報告されています。 しかし、他の研究では何のメリットもありませんでした。 そのため、いくつかのグループが、β遮断薬をより体系的にテストするための前向き試験を開始しました。 Ben-Eliyahuは、残存疾患が手術部位の周囲や体の離れた部分に残ることが多い手術後の転移を防ぐ薬の可能性に焦点を当ててきました。 彼は、手術に対する癌を促進する炎症反応を減らすために別の薬と一緒にβ遮断薬を投与することで、残った癌が広がる可能性を低くすることができるかどうか疑問に思いました。
2017年、彼のチームは、Coleや他の共同研究者と実施した、手術が予定されている38人の乳がん女性を登録した臨床試験の結果を発表しました。 手順の5日前に、半分はβ遮断薬プロプラノロールと抗炎症薬エトドラクの服用を開始しました。 この研究には参加者が少なすぎて、生存または疾患の再発について結論を出すことができませんでした。 しかし、ドラッグカクテルを服用している女性の乳房腫瘍は、プラセボを服用している女性の腫瘍よりも転移に関連する遺伝子の発現が少なかった。 Ben-Eliyahuは、彼のグループは現在、結腸直腸癌の34人からの同様の未発表の結果を持っていると言います。
畑は爆発寸前だと思います。 人々は注目し始めています。
より大規模な試験が進行中です。 Ben-Eliyahuらは、膵臓がんの210人を募集することを目的とした試験をイスラエルの医療センターで開始しました。そのうちの何人かは、腫瘍を取り除く手術の数日前にプロプラノロールとエトドラクを服用し始めます。 研究者たちは、5年間の生存を追跡することを計画しています。
しかし、チームは裁判のために資金を調達するのに苦労している、とベン・エリヤフは言います。 他のグループも苦労しています。 「これらの試験は、実際に考えたときに非常に煩わしい理由で本当にやりがいがあります」とコール氏は言います。業界のスポンサーは、ずっと前に特許保護を失った薬から利益を得る方法を見ていません。 「私の祖父が心臓発作などを起こしたときに服用したこのβ遮断薬とは対照的に、彼らのドキュメントはすべて、これらの途方もなく報酬のある真新しい治療法の研究に患者を置いているので、患者を募集することさえ難しいです」と彼は言います。
癌における神経系の役割を標的とするための選択肢は、β遮断薬だけではありません。 将来の研究はまた、神経成長を促進する癌によって放出されたタンパク質に結合してそれを無効にする抗体の可能性を探求するかもしれない、とホンダーマルクは言います。 また、マサチューセッツ州ケンブリッジを拠点とするCygnal Therapeuticsは、その戦略の詳細をまだ共有していませんが、癌と神経の相互作用を標的とした癌治療を追求しています。
彼の最初の好奇心プロジェクトから20年後、現在ヒューストンにあるテキサス大学健康科学センターのマクガバン医科大学にいるアヤラは、まだ癌と神経の関係を研究しており、可能な治療法を追求し始めています。 昨年、彼のチームはで報告された 前立腺 腫瘍の片側に神経毒素ボツリヌス菌を注入し、前立腺腫瘍を有する4人の男性に未処理側よりもそこに死ぬことをより多くのがん細胞を促していること。 彼はより多くの男性グループでアプローチをテストする準備をしています。
アヤラは、この分野への新たな熱意によって活気づいています。 彼が学問の荒野でしばらく過ごしなければならなかったことは「絶対に普通」だと彼は言います。 しかし、彼の見解では、交感神経に焦点を当てた研究は、癌と神経の相互作用の表面をかろうじて引っ掻くだけです。 いくつかの研究は、交感神経信号を打ち消して体を休息に戻す副交感神経と、さまざまな刺激を脳に中継する感覚神経の役割を示唆しています。 アヤラは、それらが発現するタンパク質によって定義される、さらに2つの神経タイプの影響に関する研究を発表する準備をしています。 彼は、数十の異なる神経タイプが癌との複雑な、そして結果として生じるパートナーシップを形成することを期待しています。
「これは、今後30年間に多くの人々によって書かれるべき物語です」と彼は言います。 「そこにはもっとたくさんあります。」
*更新、9月13日午前11:05： このストーリーは、2013年の調査におけるクレアマグノンの役割に言及するために更新されました。