転移性乳癌にペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル
J. Baselga et al. N Engl J Med 2012; 366:109-119January 12, 2012
Background The anti–human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) humanized monoclonal antibody trastuzumab improves the outcome in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. However, most cases of advanced disease eventually progress. Pertuzumab, an anti-HER2 humanized monoclonal antibody that inhibits receptor dimerization, has a mechanism of action that is complementary to that of trastuzumab, and combination therapy with the two antibodies has shown promising activity and an acceptable safety profile in phase 2 studies involving patients with HER2-positive breast cancer.
背景： 抗ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)ヒト化モノクロナール抗体であるトラスツズマブは、HER2陽性転移性乳癌患者において転帰を改善する。しかし、進行乳癌の殆どの症例が最終的には進行する。ペルツズマブは、受容体の二量体形成を抑制する抗HER2ヒト化モノクロナール抗体であり、トラスツズマブの作用機序を補う。2つの抗体による併用療法は、HER2陽性乳癌患者を対象とした第II相試験において、有望な効果と容認できる安全性プロファイルを有する事が示された。
Methods We randomly assigned 808 patients with HER2-positive metastatic breast cancer to receive placebo plus trastuzumab plus docetaxel (control group) or pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel (pertuzumab group) as first-line treatment until the time of disease progression or the development of toxic effects that could not be effectively managed. The primary end point was independently assessed progression-free survival. Secondary end points included overall survival, progression-free survival as assessed by the investigator, the objective response rate, and safety.
方法： HER2陽性転移性乳癌患者808例を、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル(対照群)かペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル(パーツズマブ群)のいずれかを、第一選択治療として投与するように無作為に割り付け、病勢が進行するか、十分にコントロールできない毒性作用が現れるまで投薬を続けた。主要転帰は、独立に評価した無増悪生存(PFS)とした。二次転帰には、全生存期間(OS)・研究者が評価した無増悪生存期間・客観的反応率・安全性を含めた。
Results The median progression-free survival was 12.4 months in the control group, as compared with 18.5 months in the pertuzumab group (hazard ratio for progression or death, 0.62; 95% confidence interval, 0.51 to 0.75; P<0.001). The interim analysis of overall survival showed a strong trend in favor of pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel. The safety profile was generally similar in the two groups, with no increase in left ventricular systolic dysfunction; the rates of febrile neutropenia and diarrhea of grade 3 or above were higher in the pertuzumab group than in the control group.
結果： 無増悪生存期間の中央値は、対照群で12.4ヵ月、対するペルツズマブ群で18.5ヵ月であった(増悪および死亡のハザード比0.62，95%信頼区間0.51-0.75，P値<0.001)。全生存の中間解析により、ペルツズマブ群の優位性が強く示唆された。安全性プロファイルは2群間で概ね同等であり、左心室収縮障害は増加しなかった。グレード3以上の発熱性好中球減少症と下痢の頻度は、ペルツズマブ群で対照群よりも高かった。
Conclusions The combination of pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel, as compared with placebo plus trastuzumab plus docetaxel, when used as first-line treatment for HER2-positive metastatic breast cancer, significantly prolonged progression-free survival, with no increase in cardiac toxic effects. (Funded by F. Hoffmann–La Roche/Genentech; ClinicalTrials.gov number, NCT00567190.)
結論： HER2陽性転移性乳癌の第一選択治療として、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルの併用療法は、プラセボ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル療法と比較して、有意に無増悪生存期間を延長し、心毒性作用は増加しなかった。(F. Hoffmann–La Roche/Genentechが出資，臨床試験機構登録番号NCT00567190)
実にシンプルな、新薬の効果と安全性を比較した臨床研究です。PFSもOSも劇的に改善し、抗癌剤として非常に優秀だと思います。と、何の疑問もなく読み終える私ではありません。ペルツズマブもトラスツズマブも、標的はHER2を標的としているけれど、何が違うのでしょうか？臨床研究の背景にある基礎研究に興味を持ちましたので、少し調べてみました。この疑問を理解するためには、まず、Eｒｂファミリーと、その活性化のメカニズムを復習するとよいと思います。以下、Figは、とあるレビュー論文より拝借いたしました。
【HERファミリー(ERBファミリー)は受容体型チロシンキナーゼで、4種類ある。】
これらの受容体は、乳癌・NSCLC・胃癌・大腸癌・唾液腺腫瘍・卵巣癌・前立腺癌の癌化に関わる。
1. HER1 (EGFR, ERBB1)
2. HER2 (ERBB2) ・・・リガンドはなく、二量体化ドメインが露出しており、つねに活性状態にある
3. HER3 (ERBB3) ・・・細胞内チロシンキナーゼを持たない。
4. HER4 (ERBB4) ・・・細胞増殖に対しては促進的というよりも、抑制的に働くのではないか？
※ゲフィチニブ(イレッサ®)・エルロチニブ(タルセバ®)：EGFRのチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)
※ラパチニブ(タイケルブ®)：HER2とEGFRのチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)。
※セツキシマブ(アービタックス®)：EGFRのリガンド結合部位に対するマウスキメラ・モノクロナール抗体。
※パニツムマブ(ベクティビックス®)：ベバシズマブのヒト化モノクロナール抗体。
【HERファミリーの活性化】 EGFRの活性化を例に。
⓪ 非活性状態では、二量体化ドメインは、サブユニット4に隠されており、モノマーで存在する。
① EGFやTGF-αやニューレギュリン・ヘレグリン等のリガンドが結合する。
② コンフォーメーションが変化し、二量体化ドメインが露出する
③ 受容体がファミリー同士でホモ二量体やヘテロ二量体を形成する。(※)
④ チロシンキナーゼドメインが、リン酸化を起こし、下流にシグナルを伝達する。
※4つのファミリー間で様々な組み合わせで二量体が形成されるが、
HER2-HER3の二量体が、最も活性の高い二量体の組み合わせである。
【ペルツズマブとトラスツズマブの共通点と相違点】
共通点： ADCC(antibody-dependent cellular cytotoxicity, 抗体依存性細胞障害作用
相違点：
トラスツズマブ(ハーセプチン®)：ドメイン4を標的とし、HER2によるシグナリングの抑制する。
また、細胞外ドメインの切断を阻害し、HER2が活性化するのを抑制する。
ペルツズマブ：ドメイン2の二量体化ドメインを標的とし、HER2の二量体形成を阻害する。
p.s. 最近よく思うのですが、ロシュは抗体薬の開発に凄く力を入れていますね。標的物質(標的エピトープ)として何が良いのかを探索し、それに対する抗体を作るだけで新薬が出来るのだから、商業的価値はとても高いんだと思います。おまけに、抗体薬はどれもこれも高価だから、製薬会社としては願ったり叶ったりのビジネスなんだろうね。でもなぁ、保険の観点からは、高過ぎる薬は如何なものかと、つくづく思います。
reference
1. Roche press report
2. Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3.
Nat Rev Cancer. 2009 Jul;9(7):463-75.