早期ARDS(呼吸窮迫症候群)における神経筋阻害薬
Background In patients undergoing mechanical ventilation for the acute respiratory distress syndrome (ARDS), neuromuscular blocking agents may improve oxygenation and decrease ventilator-induced lung injury but may also cause muscle weakness. We evaluated clinical outcomes after 2 days of therapy with neuromuscular blocking agents in patients with early, severe ARDS.
背景： 急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の治療のために人工呼吸を行っている患者において，神経筋阻害薬は酸素化を改善し，人工呼吸による肺損傷を低減させるかもしれないが，筋力低下の原因にもなるかもしれない．我々は，早期重症ARDS患者において神経筋阻害薬治療を2日間行った後の臨床転帰を評価した．
Methods In this multicenter, double-blind trial, 340 patients presenting to the intensive care unit (ICU) with an onset of severe ARDS within the previous 48 hours were randomly assigned to receive, for 48 hours, either cisatracurium besylate (178 patients) or placebo (162 patients). Severe ARDS was defined as a ratio of the partial pressure of arterial oxygen (PaO2) to the fraction of inspired oxygen (FIO2) of less than 150, with a positive end-expiratory pressure of 5 cm or more of water and a tidal volume of 6 to 8 ml per kilogram of predicted body weight. The primary outcome was the proportion of patients who died either before hospital discharge or within 90 days after study enrollment (i.e., the 90-day in-hospital mortality rate), adjusted for predefined covariates and baseline differences between groups with the use of a Cox model.
方法： 多施設二重盲検臨床試験において，48時間以内に重症ARDSを発症してICU(集中治療室)に入った340症例を，シサトラクリウムベジル酸(178症例)およびプラセボ(162症例)を48時間投与するように無作為に割り付けた．重症ARDSは動脈酸素分圧(Pa2)と投与酸素濃度(FIO2)の比(P/F比)が150未満で，呼気終末期陽圧が5cmH2O以上で，換気量が予測体重1kg当たり6～8mlと定義した．主要転帰は退院前及び臨床試験登録後90日以内に死亡した患者の割合とした(例： 90日入院中死亡率)．予め設定した共変動因子と群間ベースラインの違いをCoxモデルを用いて補正した．
【本研究で用いた人工呼吸法の概要(本文より抜粋)】
Ventilator mode: volume assist–control
Initial tidal volume: 6–8 ml/kg of predicted body weight
Plateau pressure: ≤32 cm of water
Oxygenation goal: PaO2 of 55–80 mm Hg or SpO2 of 88–95%
【Volume assist-control，A/C(Volume)って？】
吸気流量・吸気時間・吸気ポーズ・呼気時間など，
全換気パラメーターを機械的に患者に与える換気モード．
人工呼吸の圧波形・流量波形は，下の図の様になる．
Results The hazard ratio for death at 90 days in the cisatracurium group, as compared with the placebo group, was 0.68 (95% confidence interval [CI], 0.48 to 0.98; P=0.04), after adjustment for both the baseline PaO2:FIO2 and plateau pressure and the Simplified Acute Physiology II score. The crude 90-day mortality was 31.6% (95% CI, 25.2 to 38.8) in the cisatracurium group and 40.7% (95% CI, 33.5 to 48.4) in the placebo group (P=0.08). Mortality at 28 days was 23.7% (95% CI, 18.1 to 30.5) with cisatracurium and 33.3% (95% CI, 26.5 to 40.9) with placebo (P=0.05). The rate of ICU-acquired paresis did not differ significantly between the two groups.
結果： シサトラクリウム群の90日死亡ハザード比は，プラセボと比較して，0.68(95%信頼区間0.48～0.98，P値=0.04)であり，これはベースラインのP/F比・プラトー圧・簡略急性生理スコアⅡで補正した．粗90日死亡率はシサトラクリウム群で31.6%(95%信頼区間25.2～38.8%)であり，プラセボ群は40.7%(95%信頼区間33.5～48.4%)であった(P値=0.08)．28日死亡率は，シサトラクリウム群で23.7%(95%信頼区間18.1～30.5%)であり，プラセボ群で33.3%(95%信頼区間26.5～40.9%)であった．ICU入院による運動麻痺の発生率は2群間で有意な差はなかった．
Conclusions In patients with severe ARDS, early administration of a neuromuscular blocking agent improved the adjusted 90-day survival and increased the time off the ventilator without increasing muscle weakness. (Funded by Assistance Publique–Hôpitaux de Marseille and the Programme Hospitalier de Recherche Clinique Régional 2004-26 of the French Ministry of Health; ClinicalTrials.gov number, NCT00299650.
結果： 重症ARDS患者において，早期に神経筋阻害薬を投与すると，補正90日生存率が改善し，人工呼吸器離脱時間が増加し，筋力低下を起こさなかった．(臨床試験機構ナンバーNCT00299650)
テーマ分類を「呼吸器」にするか，「救急」にするか迷いました．急性期の治療というイメージが大きかったので，今回は「救急」に分類することにしました．ARDSの定義は，肺の酸素化が悪い(P/F ratio≦200)状態であって，陽圧(PEEP)をかける事が重要であると，救急のポリクリでも，とある病院の心不全勉強会でも取り上げられていました．呼吸というのは本来，陰圧で行われますが，陽圧をかけるというのは，無理やり体に空気を送り込むということです．意識がある状態で無理やり肺に空気を入れられようものなら，どう考えても咳き込んだり，むせたりしますよね？これがファイティングってやつ(実際ファイティングを見ると，相当苦しそうです)．
さて，いろいろ疑問が生まれる論文かなと思ったので，論文にざっと目を通してみました．一番気になったのは，どういう人工呼吸を行ったのか，挿管下なのか非挿管(非侵襲的)なのか，モードは？色々気になったのです．読んでみますと，Volume assist comtrolを行ったということでした(Methodの下に補足事項として書いておきました)．
Discussionでは，『神経筋弛緩薬の作用機序は良く分からないが，ARDSの一連の経過で短期間の運動麻痺を起すと，患者-人工呼吸器の同調を改善して，換気量・圧を正確に目標値に合わせることができ，非同調に関連した肺胞破壊と肺胞過伸展を伴う部分肺胞圧増加のリスクを抑え，肺保護的人工呼吸を促進するかもしれない．』と記述されていました．まさにその通りだと思いました．ってことはさ，他の神経筋弛緩薬でも同じ結果になるんじゃない？鎮静かけるのと同じじゃない？って思いました．呼吸筋を一時的に麻痺させる事で，人工呼吸器とのファイティングが減少し，肺を痛める機会が減少したんじゃないかな？
参考文献： 呼吸管理(丸川征四郎/槇田浩史 著，中外医学社，2004年)