ANCA関連血管炎の治療法において，リツキシマブとシクロフォスファミドの効果を比較した論文が2つ同時に発表されました．resident記事でも取り上げられておりました．まずResident記事内容を復習しつつ，続いて論文2本をご紹介いたします．
ANCA-Associated
Vasculitis ANCA関連血管炎
Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis,
including Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis, is a
multisystem autoimmune syndrome characterized by vasculitis
predominantly affecting microscopic vessels and circulating
autoantibodies to neutrophil cytoplasmic antigens.
ウェゲナー肉芽腫と顕微鏡的多発血管炎を含む抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎は，主に顕微鏡的微小血管を侵す血管炎と好中球細胞質抗原に対する循環自己抗体が特徴である多因自己免疫症候群である．
【復習： ANCA関連血管炎の分類】
MPA ： Microscopic polyangiitis, 顕微鏡的多発血管炎
WG ： Wegener's Granulomatosis, ウェゲナー肉芽腫
AGA ： Allergic Granulomatous angiitis, アレルギー性肉芽腫性血管炎
What is the
renal involvement in patients with ANCA-associated vasculitis?
ANCA関連血管炎患者で，腎臓に
併発するものは？
Renal involvement occurs in 70% of affected patients and is manifested
as rapidly progressive glomerulonephritis with pauci-immune necrotizing,
crescentic glomerulonephritis on biopsy.
腎合併症は患者の70%に発症し，急速進行性糸球体腎炎として現れ，生検ではPauci-immune型(蛍光抗体法で何も染まらない)壊死性半月体形成糸球体腎炎を呈する．
What is the
current standard of care for ANCA-associated vasculitis?
ANCA関連血管年に対する現在の
治療の標準は？
The current standard of care for ANCA-associated vasculitis is
cyclophosphamide with high-dose glucocorticoids; this regimen is
associated with leukopenia, severe infections, cancer, and ovarian
failure. Mortality at 1 year exceeds 15%; infection and active
vasculitis are the predominant causes of early death. The partial
efficacy and severe toxicity of this regimen indicate a need for better
induction therapy in ANCA-associated vasculitis.
ANCA関連血管炎の現在の標準治療は，シクロフォスファミドと高用量糖質コルチコイドである．この投薬方法は白血球減少症・重症感染症・癌・卵巣機能不全と関連がある．1年死亡率は15%を上回り，感染症と活動性血管炎が早期死亡の主要な要因である．ANCA関連血管炎において，この投薬方法が効能少ない割に毒性が大きく，より良い治療法を導入することが必要である．
シクロフォスファミド(商品名エンドキサン)は，抗癌剤でもあり，これが発癌性を有する．
糖質コルチコイド(ステロイド)に発癌性はない．
Morning Report
Questions
Q: What is the mechanism of action of rituximab?
A: Rituximab is a B-cell–depleting anti-CD20 monoclonal antibody that
has been approved by the European Medicines Agency and the U.S. Food and
Drug Administration for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma and
rheumatoid arthritis.
Q: リツキシマブの作用機序は?
A: リツキシマブはB細胞依存抗CD20モノクローナル抗体であり，欧州医薬品庁とアメリカ食品医薬品局により非ホジキンリンパ腫とリウマチの治療として認可されている．
Q: What was the comparative efficacy of cyclophosphamide- and
rituximab-based regimens to treat ANCA-associated vasculitis?
A: A rituximab-based regimen was not superior to standard intravenous
cyclophosphamide for severe ANCA-associated vasculitis.
Sustained-remission rates were high in both groups, and the
rituximab-based regimen was not associated with reductions in early
severe adverse events.
Q: ANCA関連血管炎を治療するためのシクロフォスファミドとリツキシマブを基盤とした投薬法を比較した効果は？
A: 重症ANCA関連血管炎に対して，リツキシマブを基盤とした投薬法は，標準静脈注射シクロフォスファミド投薬法より優れてはいなかった．持続寛解率は両群とも高く，リツキシマブを基盤とした投薬法は早期重症副作用発生率を減少させなかった．
Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCA-Associated Renal Vasculitis
ANCA関連腎血管炎におけるリツキシマブとシクロフォスファミドの比較
Background Cyclophosphamide induction regimens for antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)–associated vasculitis are effective in 70 to 90% of patients, but they are associated with high rates of death and adverse events. Treatment with rituximab has led to remission rates of 80 to 90% among patients with refractory ANCA-associated vasculitis and may be safer than cyclophosphamide regimens.
背景： 抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎に対するシクロフォスファミド導入投薬法は，患者の70～90%で効果がある．しかし，この投薬方法は，高い死亡率と高い副作用発生率と関連がある．リツキシマブによる治療は，治療抵抗性ANCA関連血管炎患者の寛解率を80～90%にまで到達させた．この治療はシクロフォスファミド投薬法よりも安全かもしれない．
Methods We compared rituximab with cyclophosphamide as induction therapy in ANCA-associated vasculitis. We randomly assigned, in a 3:1 ratio, 44 patients with newly diagnosed ANCA-associated vasculitis and renal involvement to a standard glucocorticoid regimen plus either rituximab at a dose of 375 mg per square meter of body-surface area per week for 4 weeks, with two intravenous cyclophosphamide pulses (33 patients, the rituximab group), or intravenous cyclophosphamide for 3 to 6 months followed by azathioprine (11 patients, the control group). Primary end points were sustained remission rates at 12 months and severe adverse events.
方法： ANCA関連血管炎の導入療法としてのリツキシマブとシクロフォスファミドを比較した．新規診断ANCA関連血管炎患者で腎障害を併発している患者44症例を，3:1の割合で標準糖質コルチコイド投薬法＋リツキシマブ375mg/m2体表面積を週1回4週間にシクロフォスファミドのパルス療法2回を行うか(33症例，リツキシマブ群)，標準糖質コルチコイド投薬法＋静脈内シクロフォスファミドを3～6ヵ月後にアザチオプリン投与を行うように(11症例，対照群)，無作為に割り当てた．主要評価項目は12ヶ月経過時点における持続寛解率と重症副作用発生率とした．
Results The median age was 68 years, and the glomerular filtration rate (GFR) was 18 ml per minute per 1.73 m2 of body-surface area. A total of 25 patients in the rituximab group (76%) and 9 patients in the control group (82%) had a sustained remission (P=0.68). Severe adverse events occurred in 14 patients in the rituximab group (42%) and 4 patients in the control group (36%) (P=0.77). Six of the 33 patients in the rituximab group (18%) and 2 of the 11 patients in the control group (18%) died (P=1.00). The median increase in the GFR between 0 and 12 months was 19 ml per minute in the rituximab group and 15 ml per minute in the control group (P=0.14).
結果： 年齢中央値は68歳であり，糸球体濾過量(GFR)中央値は18ml/min/1.73m2体表面積であった．全体で，リツキシマブ群の25例(76%)と対照群の9例(82%)が持続寛解に至った(P値=0.68)．重症副作用はリツキシマブ群の14例(42%)で発生し，対照群の4例(36%)で発生した(P値=0.77)．リツキシマブ群33症例のうちの6例(18%)と対照群11症例のうちの2例(18%)が死亡した(P値=1.00)．0ヵ月～12ヶ月の間のGFRの増加中央値は，リツキシマブ群で19ml/minであり，対照群で15ml/minであった(P値=0.14)．
Conclusions A rituximab-based regimen was not superior to standard intravenous cyclophosphamide for severe ANCA-associated vasculitis. Sustained-remission rates were high in both groups, and the rituximab-based regimen was not associated with reductions in early severe adverse events. (Funded by Cambridge University Hospitals National Health Service Foundation Trust and F. Hoffmann–La Roche; Current Controlled Trials number, ISRCTN28528813 [controlled-trials.com] .)
結論： 重症ANCA関連血管炎に対して，リツキシマブを基盤とした投薬法は，静脈内シクロフォスファミド標準療法より優れていなかった．持続寛解率は両群で高く，リツキシマブを基盤とした投薬法は早期重症副作用発生を減少させる事と関連していなかった．(現行対照化臨床試験ナンバーISRCTN28528813)
Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis
ANCA関連血管炎におけるリツキシマブとシクロフォスファミドの比較
Background Cyclophosphamide and glucocorticoids have been the cornerstone of remission-induction therapy for severe antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)–associated vasculitis for 40 years. Uncontrolled studies suggest that rituximab is effective and may be safer than a cyclophosphamide-based regimen.
背景： シクロフォスファミドと糖質コルチコイドは，重症抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎の寛解導入療法の40年来の礎石である．非対照化研究によると，リツキシマブが効果があり，シクロフォスファミドを基盤とした投薬法よりも安全であるかもしれないと示唆されている．
Methods We conducted a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, noninferiority trial of rituximab (375 mg per square meter of body-surface area per week for 4 weeks) as compared with cyclophosphamide (2 mg per kilogram of body weight per day) for remission induction. Glucocorticoids were tapered off; the primary end point was remission of disease without the use of prednisone at 6 months.
方法： リツキシマブ(375mg/m2体表面積を週1回4週間投与)とシクロフォスファミド(2mg/kg体重/日)の寛解導入を比較した多施設無作為化二重盲検二重偽薬非劣性試験を行った．糖質コルチコイドは暫減して投与を中止し，主要評価項目は，6ヵ月時点でのプレドニゾロンを使用しない疾患寛解とした．
Results Nine centers enrolled 197 ANCA-positive patients with either Wegener's granulomatosis or microscopic polyangiitis. Baseline disease activity, organ involvement, and the proportion of patients with relapsing disease were similar in the two treatment groups. Sixty-three patients in the rituximab group (64%) reached the primary end point, as compared with 52 patients in the control group (53%), a result that met the criterion for noninferiority (P<0.001). The rituximab-based regimen was more efficacious than the cyclophosphamide-based regimen for inducing remission of relapsing disease; 34 of 51 patients in the rituximab group (67%) as compared with 21 of 50 patients in the control group (42%) reached the primary end point (P=0.01). Rituximab was also as effective as cyclophosphamide in the treatment of patients with major renal disease or alveolar hemorrhage. There were no significant differences between the treatment groups with respect to rates of adverse events.
結果： 9施設がANCA陽性のウェゲナー肉芽腫か顕微鏡的多発血管炎の患者197症例を試験に登録した．治療前の疾患活動性・臓器合併症・疾患再燃患者の割合は2群間で同等であった．リツキシマブ群の63症例(64%)が主要評価項目を達成し，対する対照群では52症例(53%)が主要評価項目を達成し，結果は非劣性基準に合致した(P値<0.001)．疾患再燃を寛解導入するのに，リツキシマブ基盤投薬法はシクロフォスファミド基盤投薬法よりも効果が高く，リツキシマブ群51症例中34症例(67%)と，対する対照群50症例中21症例(42%)が主要評価項目を達成した(P値=0.01)．主要な腎疾患および肺胞出血を有する患者を治療する際にも，リツキシマブはシクロフォスファミドよりも効果が高かった．副作用発生率の点では，治療2群間に有意差がなかった．
Conclusions Rituximab therapy was not inferior to daily cyclophosphamide treatment for induction of remission in severe ANCA-associated vasculitis and may be superior in relapsing disease. (Funded by the National Institutes of Allergy and Infectious Diseases, Genentech, and Biogen; ClinicalTrials.gov number, NCT00104299 [ClinicalTrials.gov] .)
結論： 重症ANCA関連血管炎の寛解導入に対して，リツキシマブ療法はシクロフォスファミド連日投与療法より劣っていなかった．また，疾患再燃の点でリツキシマブ療法は優れているかもしれない．(アレルギー・感染症国立機構とGenentechとBiogenが出資，臨床試験機構ナンバーNCT00104299)
ステロイド＋シクロフォスファミドと，ステロイド＋リツキシマブの比較(2つ目の論文)では，リツキシマブの方が有効な感じですね．しかし，ステロイド＋シクロフォスファミド＋リツキシマブでの相乗効果はあまりなさそう(1つ目の論文)．語弊を恐れず端的に言うと，B細胞を抑制してもダメだという事なのかな．好中球に対する生物製剤(要は，抗好中球抗体)って開発されていないのでしょうか．リウマチで著効するインフリキシマブ(抗TNFα抗体)はどうだろう？もしかしたら効くかもしれないよね．
私自身がステロイドを使用するような疾患を患っているので，この記事には非常に関心があります．私の場合，発熱すると好中球が増加します．でもステロイドは効きます．ということは，諸悪の根源はリンパ球系細胞のどれかであって，ある閾値を超えると，好中球が増えて病気が増悪するんじゃないかと思います．ということは…増悪期には好中球除去療法とか，抗好中球抗体とか，抗炎症性サイトカイン療法とかが有効なんじゃないかなぁ．．
話が変わりますが，原因が不明とされる特発性間質性肺炎というのがあります．原因不明ということですが，急性増悪期にステロイドパルスが奏功する人がいるので，私は免疫系の疾患であると思っています．ですが，この疾患でステロイドパルスが効かない人もいます．こういう時は，リンパ球系の指令により閾値を越えて大量の好中球が誘導されて，制御不能になっており，主にリンパ球に作用するステロイドでは病態を改善できないのではないかと思うのです．(注：これは私の仮説で，医学的な議論・根拠が得られているものではありません)