再発性多発性硬化症におけるプラセボ対照化経口フィンゴリモド試験
【多発性硬化症】
・ 脱髄性疾患＝神経の伝道速度を速める髄鞘が自己免疫機序により破壊される．
→治療には副腎皮質ステロイド・免疫抑制剤
・ 時間的・空間的に多発する．(視力が落ちて，また回復する等のエピソード)
・ 病変部位は，MRIのT2強調画像で高信号領域として描出される．
＝脂肪に富む髄鞘の減少と，炎症による滲出性病変のため．
【フィンゴリモド】
・ リンパ節からリンパ球が組織へ遊走するのを抑制し，免疫抑制作用を示す．
・ スフィンゴシンのアナログで，スフィンゴシン1リン酸化受容体の作動薬(アゴニスト)．
・ スフィンゴシンはリン脂質の一種である．
・ リン脂質の中の代表として，スフィンゴミエリン(髄鞘の主な構成成分)がある．
上から，スフィンゴシン，スフィンゴミエリン，フィンコリモド．
背景： 第二相第三相多発性硬化症の臨床試験において，経口フィンゴリモド(リンパ節からリンパ球が遊走するのを抑制するリン酸化スフィンゴシン1受容体調節因子)は，プラセボ及び筋注インターフェロンβ1aに比べて，有意に再発率とMRIによる主要評価項目を改善した．
Methods In our 24-month, double-blind, randomized study, we enrolled patients who had relapsing–remitting multiple sclerosis, were 18 to 55 years of age, had a score of 0 to 5.5 on the Expanded Disability Status Scale (which ranges from 0 to 10, with higher scores indicating greater disability), and had had one or more relapses in the previous year or two or more in the previous 2 years. Patients received oral fingolimod at a dose of 0.5 mg or 1.25 mg daily or placebo. End points included the annualized relapse rate (the primary end point) and the time to disability progression (a secondary end point).
方法： 24ヵ月二重盲検無作為化試験において，18～55歳かつ，機能不全状態拡大評価スケール(値は0～10で，高値ほど機能不全の程度が激しいことを示唆する)が0～5.5かつ，最近1年間に1回以上もしくは最近2年間に2回以上の再発を起こしている再発性寛解性多発性硬化症患者を試験に登録した．患者は経口フィンゴリモド投与を受け，フィンゴリモド投与量は0.5mg/日もしくは1.25mg/日，もしくはプラセボを投与された．主要評価項目は，年間再発率とし，機能不全の進行期間を二次評価項目とした．
Results A total of 1033 of the 1272 patients (81.2%) completed the study. The annualized relapse rate was 0.18 with 0.5 mg of fingolimod, 0.16 with 1.25 mg of fingolimod, and 0.40 with placebo (P<0.001 for either dose vs. placebo). Fingolimod at doses of 0.5 mg and 1.25 mg significantly reduced the risk of disability progression over the 24-month period (hazard ratio, 0.70 and 0.68, respectively; P=0.02 vs. placebo, for both comparisons). The cumulative probability of disability progression (confirmed after 3 months) was 17.7% with 0.5 mg of fingolimod, 16.6% with 1.25 mg of fingolimod, and 24.1% with placebo. Both fingolimod doses were superior to placebo with regard to MRI-related measures (number of new or enlarged lesions on T2 -weighted images, gadolinium-enhancing lesions, and brain-volume loss; P<0.001 for all comparisons at 24 months). Causes of study discontinuation and adverse events related to fingolimod included bradycardia and atrioventricular conduction block at the time of fingolimod initiation, macular edema, elevated liver-enzyme levels, and mild hypertension.
結果：全体で1272症例のうち1033症例(81.2%)が当研究を完全に遂行した．年再発率は，0.5mgフィンゴリモド投与群で0.18，1.25mgフィンゴリモド投与群で0.16，プラセボ群で0.4であった(各投与量とプラセボの比較P値<0.001)．0.5mgおよび1.25mgのフィンゴリモド投与は，24ヵ月にわたり機能不全のリスクを有意に減少させた(各ハザード比0.70および0.68，両者とプラセボの比較P値=0.02)．機能不全進行の積算確率(3ヶ月後に確認)は，0.5mgフィンゴリモド投与群で17.7%，1.25フィンゴリモド投与群で16.6%，プラセボ群で24.1%であった．2種類のフィンゴリモド投与量はプラセボに比べて，MRI関連測定でも有意に優れていた(T2強調画像・ガドリニウム強調領域・脳体積の低下における新病変の数および病巣の拡大，24か月における全比較P値<0.001)．研究中断の理由と副作用は，フィンゴリモド投与開始時点での薬剤誘発性除脈と房室ブロック・黄斑浮腫・肝酵素の上昇・中等度高血圧であった．
Conclusions As compared with placebo, both doses of oral fingolimod improved the relapse rate, the risk of disability progression, and end points on MRI. These benefits will need to be weighed against possible long-term risks. (ClinicalTrials.gov number, NCT00289978 [ClinicalTrials.gov] .)
結果： プラセボに比べて経口フィンゴリモドは再発率・機能不全進行リスク・MRIによる評価項目を改善した．これらの効果は，長期間で発生しうるリスクに対しても有効であるかを判断する必要性があるだろう．(臨床試験機構ナンバーNCT00289978)
フィンゴリモドが免疫抑制剤として働くと言っておりますが，本当に作用機序は免疫抑制によるものなのだろうか？化学構造上スフィンゴミエリンに類似しているので，スフィンゴミエリンに対する抗原抗体反応を，スフィンゴミエリン類自体(フィンゴリモド)の投与でアネルギーに導くとか？？そういう機序で働く薬だとすると，他の自己免疫疾患には効果が無いと考えられます．多発性硬化症にのみ有効な薬なのか，自己免疫疾患全般に有効なのかが，知りたいなぁ．薬剤の取扱説明書では「免疫抑制剤」と明記してありましたが，何せ新薬ですから，本当のところは未だわからない部分が多いのではないかなぁ？
いろいろ思索を馳せつつも，フィンゴリモドについてもっと詳しく調べる気力がありませーん．