イベルメクチン 肝臓がんの治療にも効果
— ヒカル イベルメクチン服用体験 (@hikaru1032) January 17, 2024
九州大学の研究
pic.twitter.com/75VJKyM88g
イベルメクチンの強力な抗腫瘍効果を
スクリーニング調査で証明した研究論文を紹介します
これは、2020年9月21日、オンライン公開された論文です：
「イベルメクチン、抗寄生虫薬由来の潜在的な抗がん剤」：
Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.Published online 2020 Sep 21. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105207PMCID: PMC7505114PMID: 32971268
- PAK1 キナーゼを介した複数のシグナル伝達経路の調節に関連している可能性があること、
- アポトーシス、オートファジー、パイロトーシスなどのプログラムされたがん細胞死を促進すること、
- イベルメクチンは腫瘍幹細胞を阻害し、多剤耐性を逆転させることができ、他の化学療法薬と組み合わせて使用すると最適な効果を発揮すること
などを挙げています。
～～～～～
（前置き）
この英語の医療文献は、自動翻訳機能で日本語に翻訳されています。翻訳上、医学の専門用語等が、正確に日本語に翻訳されているか、これを投降した者（ADAMATINE：m caly）はチェック確認できませんでした。どうぞその点を了承ください。英語の原文は、文字数の関係でここに一緒に掲載できませんでしたので、リンク先を載せておきます。
この記事の発表元：
NCBI
National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine 8600 Rockville Pike, Bethesda MD, 20894 USA
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Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
Published online 2020 Sep 21. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105207
PMCID: PMC7505114
PMID: 32971268
オンライン公開 2020 年 9 月 21 日
イベルメクチン、抗寄生虫薬由来の潜在的な抗がん剤
Ivermectin, a potential anticancer drug derived from an antiparasitic drug概要
イベルメクチンには、さまざまながん細胞における増殖、転移、および血管新生活性の阻害など、強力な抗腫瘍効果があります。これは、PAK1 キナーゼを介したイベルメクチンによる複数のシグナル伝達経路の調節に関連している可能性があります。一方、イベルメクチンは、アポトーシス、オートファジー、パイロトーシスなどのプログラムされたがん細胞死を促進します。イベルメクチンはアポトーシスを誘導し、オートファジーは相互に調節されます。興味深いことに、イベルメクチンは腫瘍幹細胞を阻害し、多剤耐性を逆転させることができ、他の化学療法薬と組み合わせて使用すると最適な効果を発揮します。
drugs.
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イベルメクチンは、16
員環のマクロライド系駆虫薬で、河川盲目症、象牙症、ss癬などの多くの寄生虫病の治療に広く使用されています。大村智とウィリアム C.
キャンベルは、寄生虫病に対するイベルメクチンの優れた効果の発見により、2015
年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。最近、イベルメクチンは、複数のシグナル伝達経路を調節することにより、いくつかの腫瘍細胞の増殖を阻害することが報告されています。これは、イベルメクチンが大きな可能性を秘めた抗がん剤である可能性を示唆しています。ここでは、イベルメクチンがさまざまな癌の発生を抑制し、プログラム細胞死を促進する関連メカニズムをレビューし、腫瘍治療のための抗癌剤としてのイベルメクチンの臨床応用の見通しについて議論しました。
イベルメクチン (IVM) は、80% の 22,23-ジヒドロアベルメクチン-B1a と 20% の 22,23-ジヒドロアベルメクチン-B1b で構成される、アベルメクチンから派生した 16 員環のマクロライド系駆虫薬です [1]。 IVMに加えて、現在のアベルメクチンファミリーのメンバーには、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチンが含まれます[[2]、[3]、[4]、[5]] (図1)。 IVM は現在、最も成功しているアベルメクチン系薬剤であり、1978 年に FDA によってヒトでの使用が承認されました [6]。河川盲目症、象牙虫症、sss癬などの寄生虫症の治療に効果があります。 IVM の発見者である日本の科学者大村智とアイルランドの科学者ウィリアム C. キャンベルは、2015 年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました [7,8]。 IVM は寄生虫のグルタミン酸作動性塩化物チャネルを活性化し、大量の塩化物イオン流入と神経細胞の過分極を引き起こし、それによってガンマアミノ酪酸 (GABA) を放出して神経を破壊し、筋肉細胞の神経伝達が麻痺を誘発します。寄生虫を殺すための体の筋肉 [9,10]。 IVM は、マラリア [11、12]、トリパノソーマ症 [13]、住血吸虫症 [14]、旋毛虫症 [15]、リーシュマニア症 [16] などの他の寄生虫症に対しても有益な効果を示しています。
このレビューにおけるイベルメクチンおよび他のアベルメクチンファミリー化合物の化学構造。
IVM は寄生虫に強い効果があるだけでなく、潜在的な抗ウイルス効果もあります。 IVM は、NS3 ヘリカーゼを標的とすることにより、フラビウイルスの複製を阻害することができます [17]。また、α/β媒介核輸送に作用することにより、ウイルスタンパク質の核輸送をブロックし、HIV-1およびデング熱ウイルスに対して抗ウイルス活性を発揮します[18]。最近の研究では、2020 年に世界的な大流行を引き起こした SARS-CoV-2 ウイルスに対する有望な阻害効果があることも指摘されています [19]。さらに、IVM は喘息 [20] および神経疾患 [21] の臨床応用の可能性を示しています。最近、科学者たちは IVM に強い抗がん効果があることを発見しました。
1996 年に IVM が腫瘍の多剤耐性 (MDR) を逆転させる可能性があるという最初の報告 [22] 以来、いくつかの関連する研究が、新しい癌としての IVM の使用の可能性を強調しています。
治療[[23]、[24]、[25]、[26]、[27]]。関連する多数の研究にもかかわらず、まだ解決されていない重要な問題がいくつかあります。まず第一に、腫瘍細胞における IVM を介した細胞毒性の特定のメカニズムは不明です。それは、さまざまなシグナル伝達経路に対する IVM の影響に関連している可能性がありますが、全体としてはあまり明確ではありません。第二に、IVM は腫瘍細胞の混合細胞死を誘発するようですが、これも物議を醸す問題です。したがって、このレビューは IVM の抗がん効果に関する最新の知見を要約し、腫瘍増殖の阻害のメカニズムと IVM が腫瘍のプログラム細胞死を誘導する方法について議論し、IVM を潜在的な抗がん剤として使用するための理論的基礎を提供します。新しい抗がん剤の研究開発費が高騰し続ける中、ドラッグリポジショニングの重要性がますます高まっています。ドラッグリポジショニングとは、臨床使用が承認された新しい薬剤の適応症の開発を指します [28]。元の適応症で広く使用され、臨床データと安全性情報を持っている一部の古い薬については、ドラッグリポジショニングにより、より安価でより迅速なサイクルで開発され、臨床での臨床使用でより効果的に使用できるようになります [29]。ここでは、IVM の抗がん効果とメカニズムを体系的にまとめました。IVM は、がん治療における IVM の再配置にとって非常に重要です。
2. 異なる癌におけるIVMの役割
2.1.乳癌
乳がんは、複数の発がん物質が原因となる乳房上皮細胞の遺伝子変異によって生じる悪性腫瘍です。乳がんの発生率は年々増加しており、世界で最も発生率の高い女性の悪性腫瘍の1つになっています。平均して、世界中で 18 秒ごとに新しい症例が診断されています [30,31]。 IVM による治療後、MCF-7、MDA-MB-231 および MCF-10 を含む複数の乳癌細胞株の増殖が大幅に減少しました。このメカニズムには、Akt/mTOR 経路の IVM による阻害が関与し、オートファジーを誘導し、p-21 活性化キナーゼ 1(PAK1) が乳癌の IVM の標的であった [32]。さらに、Diao の研究は、IVM がアポトーシスを増加させることなく細胞周期をブロックすることにより、犬の乳房腫瘍細胞株 CMT7364 および CIPp の増殖を阻害できることを示しており、IVM のメカニズムは Wnt 経路の阻害に関連している可能性があります [33]。
トリプルネガティブ乳がん (TNBC) は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) が陰性であり、最も悪性度が高く、予後が悪い乳がんのサブタイプです。さらに、現在、臨床的に適用可能な治療薬もありません [34,35]。 TNBC の薬物スクリーニング研究では、IVM を SIN3 相互作用ドメイン (SID) 模倣物として使用して、SID とペアになった α-helix2 との間の相互作用を選択的にブロックできることが示されました。さらに、IVMは上皮間葉転換（EMT）関連遺伝子E-カドヘリンの発現を調節して、TNBC細胞のタモキシフェンに対する感受性を回復させた. .
最近の研究では、IVM が乳癌の腫瘍微小環境を調節することにより、腫瘍細胞の死を促進する可能性があることもわかっています。腫瘍細胞外の高レベルのアデノシン三リン酸 (ATP) による腫瘍微小環境の刺激下で、IVM は P2 × 4/ P2 × 7/Pannexin-1 を介した高移動度グループ box-1 タンパク質 (HMGB1) の放出を増強することができた [ 37]。ただし、大量の HMGB1 が細胞外環境に放出されると、免疫細胞を介した免疫原性細胞死と炎症反応が促進され、腫瘍細胞の成長を阻害します。したがって、IVM の抗がん効果は細胞毒性に限定されず、腫瘍微小環境の制御にも関与すると考えられます。 IVM は腫瘍の微小環境を調節し、免疫原性細胞死を仲介します。これは、将来の抗がんメカニズムを探索する研究の新しい方向性となる可能性があります。
2.2.消化器系がん
胃がんは、世界中で最も一般的な悪性腫瘍の 1 つです。過去 1 年間で、世界中で 100 万人以上の胃がん患者が診断されました [38]。 Nambara の研究は、IVM が in vivo および in vitro で胃癌細胞の増殖を有意に阻害し、IVM の阻害効果が Yes 関連タンパク質 1(YAP1) の発現に依存することを示しました [39]。胃癌細胞株 MKN1 および SH-10-TC は、MKN7 および MKN28 細胞よりも YAP1 発現が高いため、MKN1 および SH-10-TC 細胞は IVM に感受性があり、MKN7 および MKN28 は IVM に感受性がありません。腫瘍形成における役割。これは、IVM が癌治療のための YAP1 阻害剤として使用される可能性を示しています [40]。
Wnt 経路阻害剤をスクリーニングした研究では、IVM は結腸直腸がん細胞株 CC14、CC36、DLD1、および Ls174 T を含む複数のがんの増殖を阻害し、Wnt 経路をブロックすることによってアポトーシスを促進しました [41]。 IVM による介入後、DLD1 および Ls174 T 細胞におけるカスパーゼ-3 の発現が増加しました。これは、IVM がアポトーシス誘導効果を持ち、Wnt/β-カテニン経路の下流遺伝子 AXIN2、LGR5、および ASCL2 の発現を阻害することを示しています。 .ただし、Wnt/β-カテニン経路に影響を与える IVM の正確な分子標的はまだ調査されていません。
肝細胞癌は、世界中の癌による死亡原因の第 4 位です。肝がんの約 80% は、B 型肝炎ウイルス (HBV) および C 型肝炎ウイルス (HCV) の感染によって引き起こされます [42]。 IVM は、自然発生肝癌 Mob1b-/- マウスの YAP1 活性を阻害することにより、肝細胞癌の発生を阻害する可能性があります [43]。胆管癌は、肝臓の内外の胆管に発生する悪性腫瘍です。 Intuyod の実験では、IVM が KKU214 胆管癌細胞の増殖を用量依存的および時間依存的に阻害することがわかった [44]。 IVM は S 期の細胞周期を停止し、アポトーシスを促進しました。驚くべきことに、ゲムシタビン耐性の KKU214 細胞は IVM に対して高い感受性を示しました。これは、IVM が従来の化学療法薬に耐性のある腫瘍の治療の可能性を示していることを示唆しています。
2.2.消化器系がん
胃がんは、世界中で最も一般的な悪性腫瘍の 1 つです。過去 1 年間で、世界中で 100 万人以上の胃がん患者が診断されました [38]。 Nambara の研究は、IVM が in vivo および in vitro で胃癌細胞の増殖を有意に阻害し、IVM の阻害効果が Yes 関連タンパク質 1(YAP1) の発現に依存することを示しました [39]。胃癌細胞株 MKN1 および SH-10-TC は、MKN7 および MKN28 細胞よりも YAP1 発現が高いため、MKN1 および SH-10-TC 細胞は IVM に感受性があり、MKN7 および MKN28 は IVM に感受性がありません。腫瘍形成における役割。これは、IVM が癌治療のための YAP1 阻害剤として使用される可能性を示しています [40]。
Wnt 経路阻害剤をスクリーニングした研究では、IVM は結腸直腸がん細胞株 CC14、CC36、DLD1、および Ls174 T を含む複数のがんの増殖を阻害し、Wnt 経路をブロックすることによってアポトーシスを促進しました [41]。 IVM による介入後、DLD1 および Ls174 T 細胞におけるカスパーゼ-3 の発現が増加しました。これは、IVM がアポトーシス誘導効果を持ち、Wnt/β-カテニン経路の下流遺伝子 AXIN2、LGR5、および ASCL2 の発現を阻害することを示しています。 .ただし、Wnt/β-カテニン経路に影響を与える IVM の正確な分子標的はまだ調査されていません。
肝細胞癌は、世界中の癌による死亡原因の第 4 位です。肝がんの約 80% は、B 型肝炎ウイルス (HBV) および C 型肝炎ウイルス (HCV) の感染によって引き起こされます [42]。 IVM は、自然発生肝癌 Mob1b-/- マウスの YAP1 活性を阻害することにより、肝細胞癌の発生を阻害する可能性があります [43]。胆管癌は、肝臓の内外の胆管に発生する悪性腫瘍です。 Intuyod の実験では、IVM が KKU214 胆管癌細胞の増殖を用量依存的および時間依存的に阻害することがわかった [44]。 IVM は S 期の細胞周期を停止し、アポトーシスを促進しました。驚くべきことに、ゲムシタビン耐性の KKU214 細胞は IVM に対して高い感受性を示しました。これは、IVM が従来の化学療法薬に耐性のある腫瘍の治療の可能性を示していることを示唆しています。
2.3.泌尿器系がん
腎細胞がんは、尿細管上皮細胞に由来する尿路系の致命的な悪性腫瘍です。その罹患率は世界中で年平均 2% 増加しており、臨床治療効果は満足のいくものではありません [[45]、[46]、[47]]。実験により、IVM は正常な腎細胞の増殖に影響を与えることなく 5 つの腎細胞癌細胞株の増殖を有意に阻害できることが確認され、そのメカニズムはミトコンドリア機能不全の誘導に関連している可能性がある [48]。 IVM は、ミトコンドリア膜電位を大幅に低下させ、ミトコンドリア呼吸と ATP 生成を阻害する可能性があります。ミトコンドリアの燃料であるアセチル-L-カルニチン (ALCAR) と抗酸化剤の N-アセチル-L-システイン (NAC) の存在は、IVM による抑制を逆転させる可能性があります。動物実験では、IVM で処理された腫瘍組織の免疫組織化学的結果は、ミトコンドリア ストレス マーカー HEL の発現が有意に増加したことを示しており、その結果は細胞実験の結果と一致していました。
前立腺癌は前立腺上皮細胞由来の悪性腫瘍であり、欧米では男性の罹患率は肺癌に次いで2番目である[49]。 Nappi の実験では、IVM が前立腺癌細胞株 LNCaP における抗アンドロゲン薬エンザルタミドの薬物活性を増強し、前立腺癌細胞株 PC3 のドセタキセルに対する耐性を逆転させることがわかった [50]。興味深いことに、IVM はトリプル ネガティブ乳癌の抗エストロゲン薬タモキシフェンに対する感受性も回復しました [36]。これは、IVM が内分泌療法に使用される可能性も示唆しています。さらに、IVM は前立腺癌細胞株 DU145 に対して良好な阻害効果を持つこともわかった [51]。
腎細胞がんは、尿細管上皮細胞に由来する尿路系の致命的な悪性腫瘍です。その罹患率は世界中で年平均 2% 増加しており、臨床治療効果は満足のいくものではありません [[45]、[46]、[47]]。実験により、IVM は正常な腎細胞の増殖に影響を与えることなく 5 つの腎細胞癌細胞株の増殖を有意に阻害できることが確認され、そのメカニズムはミトコンドリア機能不全の誘導に関連している可能性がある [48]。 IVM は、ミトコンドリア膜電位を大幅に低下させ、ミトコンドリア呼吸と ATP 生成を阻害する可能性があります。ミトコンドリアの燃料であるアセチル-L-カルニチン (ALCAR) と抗酸化剤の N-アセチル-L-システイン (NAC) の存在は、IVM による抑制を逆転させる可能性があります。動物実験では、IVM で処理された腫瘍組織の免疫組織化学的結果は、ミトコンドリア ストレス マーカー HEL の発現が有意に増加したことを示しており、その結果は細胞実験の結果と一致していました。
前立腺癌は前立腺上皮細胞由来の悪性腫瘍であり、欧米では男性の罹患率は肺癌に次いで2番目である[49]。 Nappi の実験では、IVM が前立腺癌細胞株 LNCaP における抗アンドロゲン薬エンザルタミドの薬物活性を増強し、前立腺癌細胞株 PC3 のドセタキセルに対する耐性を逆転させることがわかった [50]。興味深いことに、IVM はトリプル ネガティブ乳癌の抗エストロゲン薬タモキシフェンに対する感受性も回復しました [36]。これは、IVM が内分泌療法に使用される可能性も示唆しています。さらに、IVM は前立腺癌細胞株 DU145 に対して良好な阻害効果を持つこともわかった [51]。
2.4.血液がん
白血病は、造血幹細胞の異常によって引き起こされる悪性のクローン性疾患の一種です [52]。白血病の治療のための潜在的な薬剤をスクリーニングするために設計された実験では、IVM は正常な造血細胞に影響を与えることなく、白血病細胞を低濃度で優先的に死滅させました [51]。このメカニズムは、IVM による細胞への塩化物イオンの流入の増加に関連しており、細胞膜の過分極と活性酸素種 (ROS) の生成の誘導をもたらしました。 IVM は、白血病の治療においてシタラビンおよびダウノルビシンと相乗効果があることも証明されました。 Wang の実験は、IVM がミトコンドリアの機能不全と酸化ストレスを選択的に誘発し、慢性骨髄性白血病 K562 細胞が正常な骨髄細胞と比較してカスパーゼ依存性アポトーシスを増加させることを発見しました [53]。また、IVM が用量依存的に腫瘍の増殖を抑制し、ダサチニブの有効性が向上することも確認されました。
2.5.生殖器系がん
子宮頸がんは、最も一般的な婦人科悪性腫瘍の 1 つであり、毎年世界中で約 530,000 件の新規症例と 270,000 人の死亡者をもたらしています。子宮頸がんの大半は、ヒトパピローマウイルス (HPV) 感染によって引き起こされます [54、55]。 IVM は、HeLa 細胞の増殖と移動を著しく阻害し、アポトーシスを促進することが証明されています [56]。 IVM による介入後、HeLa 細胞の細胞周期は G1/S 期でブロックされ、細胞はアポトーシスに関連する典型的な形態学的変化を示しました。
卵巣癌は、初期の臨床症状がなく、治療効果が乏しい悪性癌です。診断後の 5 年生存率は約 47% です [27,57]。 Hashimoto の研究では、IVM がさまざまな卵巣がん細胞株の増殖を阻害し、そのメカニズムが PAK1 キナーゼの阻害に関連していることを発見しました [58]。 shRNA ライブラリーと CRISPR/Cas9 ライブラリーを使用して卵巣癌治療の潜在的な標的をスクリーニングする研究で、癌遺伝子 KPNB1 が検出されました。 IVM は、卵巣癌において KPNB1 依存性メカニズムを通じて細胞周期をブロックし、細胞アポトーシスを誘導する可能性があります [59]。興味深いことに、IVM とパクリタキセルは卵巣がんに対して相乗効果があり、in vivo 実験での併用治療は腫瘍の成長をほぼ完全に抑制しました。さらに、Zhang の報告によると、IVM はシスプラチンの有効性を高めて上皮性卵巣癌の治療を改善することができ、そのメカニズムは Akt/mTOR 経路の阻害に関連しています [60]。
2.6.脳神経膠腫
神経膠腫は最も一般的な脳腫瘍であり、世界中で毎年約 100,000 人が神経膠腫と診断されています。神経膠芽腫は最も致命的な神経膠腫であり、生存期間の中央値はわずか 14 ～ 17 か月である [61,62]。実験により、IVM がヒト神経膠芽腫 U87 および T98 G 細胞の増殖を用量依存的に阻害し、カスパーゼ依存的にアポトーシスを誘導することが示されました [63]。これは、ミトコンドリアの機能不全と酸化ストレスの誘導に関連していました。さらに、IVM はヒト脳微小血管内皮細胞のアポトーシスを誘導し、血管新生を著しく阻害する可能性があります。これらの結果は、IVM が腫瘍の血管新生および腫瘍の転移に抵抗する可能性があることを示しました。別の研究では、IVM は Akt/mTOR 経路を阻害することにより、U251 および C6 神経膠腫細胞の増殖を阻害しました [64]。
神経膠腫では、miR-21 は Ras/MAPK シグナル伝達経路を調節し、増殖と浸潤に対するその効果を高めることができます [65]。 DDX23 ヘリカーゼ活性は、miR-12 の発現に影響を及ぼします [66]。 IVM は、DDX23 ヘリカーゼの活性に影響を与えることにより、DDX23/miR-12 シグナル伝達経路を阻害し、それによって悪性の生物学的行動を阻害する可能性があります。これは、IVM が潜在的な RNA ヘリカーゼ阻害剤であり、腫瘍治療の新しい薬剤である可能性があることを示しています。ただし、ここで、IVM は血液脳関門を効果的に通過できないため [67]、神経膠腫の治療における IVM の使用の見通しは楽観的ではないことを強調しなければなりません。
白血病は、造血幹細胞の異常によって引き起こされる悪性のクローン性疾患の一種です [52]。白血病の治療のための潜在的な薬剤をスクリーニングするために設計された実験では、IVM は正常な造血細胞に影響を与えることなく、白血病細胞を低濃度で優先的に死滅させました [51]。このメカニズムは、IVM による細胞への塩化物イオンの流入の増加に関連しており、細胞膜の過分極と活性酸素種 (ROS) の生成の誘導をもたらしました。 IVM は、白血病の治療においてシタラビンおよびダウノルビシンと相乗効果があることも証明されました。 Wang の実験は、IVM がミトコンドリアの機能不全と酸化ストレスを選択的に誘発し、慢性骨髄性白血病 K562 細胞が正常な骨髄細胞と比較してカスパーゼ依存性アポトーシスを増加させることを発見しました [53]。また、IVM が用量依存的に腫瘍の増殖を抑制し、ダサチニブの有効性が向上することも確認されました。
2.5.生殖器系がん
子宮頸がんは、最も一般的な婦人科悪性腫瘍の 1 つであり、毎年世界中で約 530,000 件の新規症例と 270,000 人の死亡者をもたらしています。子宮頸がんの大半は、ヒトパピローマウイルス (HPV) 感染によって引き起こされます [54、55]。 IVM は、HeLa 細胞の増殖と移動を著しく阻害し、アポトーシスを促進することが証明されています [56]。 IVM による介入後、HeLa 細胞の細胞周期は G1/S 期でブロックされ、細胞はアポトーシスに関連する典型的な形態学的変化を示しました。
卵巣癌は、初期の臨床症状がなく、治療効果が乏しい悪性癌です。診断後の 5 年生存率は約 47% です [27,57]。 Hashimoto の研究では、IVM がさまざまな卵巣がん細胞株の増殖を阻害し、そのメカニズムが PAK1 キナーゼの阻害に関連していることを発見しました [58]。 shRNA ライブラリーと CRISPR/Cas9 ライブラリーを使用して卵巣癌治療の潜在的な標的をスクリーニングする研究で、癌遺伝子 KPNB1 が検出されました。 IVM は、卵巣癌において KPNB1 依存性メカニズムを通じて細胞周期をブロックし、細胞アポトーシスを誘導する可能性があります [59]。興味深いことに、IVM とパクリタキセルは卵巣がんに対して相乗効果があり、in vivo 実験での併用治療は腫瘍の成長をほぼ完全に抑制しました。さらに、Zhang の報告によると、IVM はシスプラチンの有効性を高めて上皮性卵巣癌の治療を改善することができ、そのメカニズムは Akt/mTOR 経路の阻害に関連しています [60]。
2.6.脳神経膠腫
神経膠腫は最も一般的な脳腫瘍であり、世界中で毎年約 100,000 人が神経膠腫と診断されています。神経膠芽腫は最も致命的な神経膠腫であり、生存期間の中央値はわずか 14 ～ 17 か月である [61,62]。実験により、IVM がヒト神経膠芽腫 U87 および T98 G 細胞の増殖を用量依存的に阻害し、カスパーゼ依存的にアポトーシスを誘導することが示されました [63]。これは、ミトコンドリアの機能不全と酸化ストレスの誘導に関連していました。さらに、IVM はヒト脳微小血管内皮細胞のアポトーシスを誘導し、血管新生を著しく阻害する可能性があります。これらの結果は、IVM が腫瘍の血管新生および腫瘍の転移に抵抗する可能性があることを示しました。別の研究では、IVM は Akt/mTOR 経路を阻害することにより、U251 および C6 神経膠腫細胞の増殖を阻害しました [64]。
神経膠腫では、miR-21 は Ras/MAPK シグナル伝達経路を調節し、増殖と浸潤に対するその効果を高めることができます [65]。 DDX23 ヘリカーゼ活性は、miR-12 の発現に影響を及ぼします [66]。 IVM は、DDX23 ヘリカーゼの活性に影響を与えることにより、DDX23/miR-12 シグナル伝達経路を阻害し、それによって悪性の生物学的行動を阻害する可能性があります。これは、IVM が潜在的な RNA ヘリカーゼ阻害剤であり、腫瘍治療の新しい薬剤である可能性があることを示しています。ただし、ここで、IVM は血液脳関門を効果的に通過できないため [67]、神経膠腫の治療における IVM の使用の見通しは楽観的ではないことを強調しなければなりません。
2.7.呼吸器系がん
上咽頭がんは、上咽頭粘膜の上皮細胞に由来する悪性腫瘍です。発生率は明らかに地域性および家族性であり、エプスタイン-バーウイルス (EBV) 感染は密接に関連しています [68]。上咽頭がんの治療薬をスクリーニングした研究では、IVM は正常な胸腺細胞に毒性を示さない用量でヌードマウスの上咽頭がんの発生を有意に抑制しました [69]。さらに、IVM は in vitro でさまざまな鼻咽頭がん細胞に細胞傷害効果を示し、そのメカニズムは、MAPK 経路を阻害する PAK1 キナーゼ活性の低下に関連しています。
肺がんは、がんの中で最も罹患率と死亡率が高い [70]。ニシオは、IVM が YAP1 活性を阻害することにより、H1299 肺がん細胞の増殖を有意に阻害できることを発見しました [43]。 Nappi の実験では、IVM がエルロチニブと組み合わされて、EGFR 活性を調節することにより、また HCC827 肺癌細胞において相乗的な殺傷効果を達成することも証明された [50]。さらに、IVM は EMT を阻害することにより、肺がん細胞の転移を減らすことができます。
上咽頭がんは、上咽頭粘膜の上皮細胞に由来する悪性腫瘍です。発生率は明らかに地域性および家族性であり、エプスタイン-バーウイルス (EBV) 感染は密接に関連しています [68]。上咽頭がんの治療薬をスクリーニングした研究では、IVM は正常な胸腺細胞に毒性を示さない用量でヌードマウスの上咽頭がんの発生を有意に抑制しました [69]。さらに、IVM は in vitro でさまざまな鼻咽頭がん細胞に細胞傷害効果を示し、そのメカニズムは、MAPK 経路を阻害する PAK1 キナーゼ活性の低下に関連しています。
肺がんは、がんの中で最も罹患率と死亡率が高い [70]。ニシオは、IVM が YAP1 活性を阻害することにより、H1299 肺がん細胞の増殖を有意に阻害できることを発見しました [43]。 Nappi の実験では、IVM がエルロチニブと組み合わされて、EGFR 活性を調節することにより、また HCC827 肺癌細胞において相乗的な殺傷効果を達成することも証明された [50]。さらに、IVM は EMT を阻害することにより、肺がん細胞の転移を減らすことができます。
2.8.メラノーマ
メラノーマは、死亡率の高い最も一般的な悪性皮膚腫瘍です。ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ペムブロリズマブやニボルマブなどの PD-1 モノクローナル抗体などの BRAF 変異を標的とする薬剤は、黒色腫の予後を大幅に改善しました [71、72]。 Gallardo はメラノーマ細胞を IVM で処理し、メラノーマの活動を効果的に阻害できることを発見しました [73]。興味深いことに、IVM は BRAF 野生型黒色腫細胞に対しても活性を示す可能性があり、ダパフィニブとの併用により抗腫瘍活性が大幅に増加する可能性があります。さらに、PAK1 が IVM の抗メラノーマ活性を仲介する重要な標的であることが確認されており、動物実験では IVM がメラノーマの肺転移を大幅に減少させることもできます。 Deng は、IVM が TFE3 の核移行を活性化し、SK-MEL-28 メラノーマ細胞において TFE3 (Ser321) の脱リン酸化によってオートファジー依存性細胞死を誘導できることを発見しました [74]。ただし、NAC は IVM の効果を逆転させ、IVM が ROS シグナル伝達経路を介して TFE3 依存性オートファジーを増加させることを示しました。
3. 腫瘍細胞におけるサインIVMによるプログラム細胞死と関連メカニズム
メラノーマは、死亡率の高い最も一般的な悪性皮膚腫瘍です。ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ペムブロリズマブやニボルマブなどの PD-1 モノクローナル抗体などの BRAF 変異を標的とする薬剤は、黒色腫の予後を大幅に改善しました [71、72]。 Gallardo はメラノーマ細胞を IVM で処理し、メラノーマの活動を効果的に阻害できることを発見しました [73]。興味深いことに、IVM は BRAF 野生型黒色腫細胞に対しても活性を示す可能性があり、ダパフィニブとの併用により抗腫瘍活性が大幅に増加する可能性があります。さらに、PAK1 が IVM の抗メラノーマ活性を仲介する重要な標的であることが確認されており、動物実験では IVM がメラノーマの肺転移を大幅に減少させることもできます。 Deng は、IVM が TFE3 の核移行を活性化し、SK-MEL-28 メラノーマ細胞において TFE3 (Ser321) の脱リン酸化によってオートファジー依存性細胞死を誘導できることを発見しました [74]。ただし、NAC は IVM の効果を逆転させ、IVM が ROS シグナル伝達経路を介して TFE3 依存性オートファジーを増加させることを示しました。
3. 腫瘍細胞におけるサインIVMによるプログラム細胞死と関連メカニズム
3.1.アポトーシス
IVM は、異なる腫瘍細胞で異なるプログラム細胞死パターンを誘導します (表 1)。表 1 に示すように、IVM によって誘導されるプログラム細胞死の主な形態はアポトーシスです。アポトーシスは、細胞の安定性を維持するために遺伝子によって制御されるプログラム細胞死です。これは、内因性小胞体ストレス/ミトコンドリア経路と外因性死受容体経路という 2 つの活性化経路によって引き起こされる可能性があります [75、76]。ミトコンドリア膜電位の低下と、ミトコンドリアから細胞質に放出されるシトクロム c の減少は、Hela 細胞における IVM の介入後に検出されました [56]。 したがって、IVM は主にミトコンドリア経路を介してアポトーシスを誘導すると推測されます。さらに、クロマチンの凝縮、核の断片化、DNA の断片化、アポトーシス小体の形成など、アポトーシスによって引き起こされる形態変化が観察されました。最後に、IVM は、Bax タンパク質をアップレギュレートし、抗アポトーシスタンパク質 Bcl-2 をダウンレギュレートすることにより、アポトーシス関連タンパク質間のバランスを変化させ、それによってカスパーゼ-9/-3 を活性化してアポトーシスを誘導しました [48、53、63] (図 2)。
表1
IVM の概要は、プログラム細胞死を促進します。
プログラム細胞死 腫瘍細胞株
アポトーシス Hela大腸がん (CC14, CC36, DLD1, Ls174 T)卵巣がん (SKOV3, OVCAR3, CAOV3) 腎細胞がん (SW-839, Caki-2, 786-O, A498, ACHN) 白血病 (K562, 初代CD34+ CML )
神経膠芽腫(U87、T98 G) [56][
41][
59][
48][
53][
63]
オートファジーグリオーマ (U251、C6) 乳がん (MCF-7、MDA-MB-231) メラノーマ (SK-MEL-28) [64][
32][
74]
パイロトーシス 乳がん (MDA-MB-231,4T1) [37]
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図2
IVM 誘発性ミトコンドリア媒介アポトーシスのメカニズム。
IVM への癌細胞の暴露は、ROS 生成を生成し、ミトコンドリアの膜電位を低下させるように誘導することができます。さらに、IVM は Bax を上方制御し、Bcl-2 を下方制御し、シトクロム C の細胞質への放出を促進し、カスパーゼ-9/3 のシグナル伝達カスケードを活性化することができます。最後に、活性化された PARP とカスパーゼ 3 がアポトーシスを引き起こします。
IVM は、異なる腫瘍細胞で異なるプログラム細胞死パターンを誘導します (表 1)。表 1 に示すように、IVM によって誘導されるプログラム細胞死の主な形態はアポトーシスです。アポトーシスは、細胞の安定性を維持するために遺伝子によって制御されるプログラム細胞死です。これは、内因性小胞体ストレス/ミトコンドリア経路と外因性死受容体経路という 2 つの活性化経路によって引き起こされる可能性があります [75、76]。ミトコンドリア膜電位の低下と、ミトコンドリアから細胞質に放出されるシトクロム c の減少は、Hela 細胞における IVM の介入後に検出されました [56]。 したがって、IVM は主にミトコンドリア経路を介してアポトーシスを誘導すると推測されます。さらに、クロマチンの凝縮、核の断片化、DNA の断片化、アポトーシス小体の形成など、アポトーシスによって引き起こされる形態変化が観察されました。最後に、IVM は、Bax タンパク質をアップレギュレートし、抗アポトーシスタンパク質 Bcl-2 をダウンレギュレートすることにより、アポトーシス関連タンパク質間のバランスを変化させ、それによってカスパーゼ-9/-3 を活性化してアポトーシスを誘導しました [48、53、63] (図 2)。
表1
IVM の概要は、プログラム細胞死を促進します。
プログラム細胞死 腫瘍細胞株
アポトーシス Hela大腸がん (CC14, CC36, DLD1, Ls174 T)卵巣がん (SKOV3, OVCAR3, CAOV3) 腎細胞がん (SW-839, Caki-2, 786-O, A498, ACHN) 白血病 (K562, 初代CD34+ CML )
神経膠芽腫(U87、T98 G) [56][
41][
59][
48][
53][
63]
オートファジーグリオーマ (U251、C6) 乳がん (MCF-7、MDA-MB-231) メラノーマ (SK-MEL-28) [64][
32][
74]
パイロトーシス 乳がん (MDA-MB-231,4T1) [37]
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図2
IVM 誘発性ミトコンドリア媒介アポトーシスのメカニズム。
IVM への癌細胞の暴露は、ROS 生成を生成し、ミトコンドリアの膜電位を低下させるように誘導することができます。さらに、IVM は Bax を上方制御し、Bcl-2 を下方制御し、シトクロム C の細胞質への放出を促進し、カスパーゼ-9/3 のシグナル伝達カスケードを活性化することができます。最後に、活性化された PARP とカスパーゼ 3 がアポトーシスを引き起こします。
3.2.オートファジー
オートファジーは、プログラムされた細胞死のリソソーム依存型です。それは、リソソームを利用して細胞質内の余分な細胞小器官または損傷した細胞小器官を排除し、恒常性を維持します。これは、オートファゴソームとして知られる細胞質成分を含む二重層または多層の液胞構造を特徴としています [77]。近年、多くの研究により、オートファジーは腫瘍の発生において諸刃の剣であることが示されています。一方で、オートファジーは、腫瘍が腫瘍微小環境の栄養欠乏に適応するのを助け、ある程度、化学療法または放射線療法によって誘発される損傷から腫瘍細胞を保護します。一方、一部のオートファジー活性化因子は、オートファジーを誘発することにより、放射線療法や化学療法に対する腫瘍の感受性を高めることができ、オートファジーの過剰な活性化も腫瘍細胞死につながる可能性があります [[78]、[79]、[80]、[81] ]。全体として、腫瘍細胞の特定の環境は、オートファジーが腫瘍の発生を促進するか阻害するかを決定し、オートファジー活性の改善も癌治療の新しいアプローチになっています。 IVM 介入後のオートファジーを介したプログラム細胞死や、オートファジーを制御することによる IVM の抗がん効果の強化は興味深いトピックです。乳癌細胞株MCF-7およびMDA-MB-231におけるIVMの介入により、細胞内オートファジーフラックスが有意に増加し、LC3、Bclin1、Atg5などの重要なオートファジータンパク質の発現、およびオートファゴソームの形成が観察されます[32]。しかし、オートファジー阻害剤のクロロキンとワートマニンを使用するか、Bclin1 と Atg5 を siRNA でノックダウンしてオートファジーを阻害すると、IVM の抗がん活性は有意に減少しました。これは、IVMが主にオートファジー経路を介して抗腫瘍効果を発揮することを証明しています。さらに、研究者は Akt アクチベーター CA-Akt を使用して、IVM が主に Akt と mTOR のリン酸化を阻害することでオートファジーを誘導することを証明しました (図 3)。 IVM によって誘発されるオートファジーの現象は、神経膠腫と黒色腫でも報告されています [64、74]。上記の調査結果はすべて、腫瘍細胞においてオートファジー依存性死を誘導するオートファジー活性化因子としての IVM の可能性を示しています。
IVM によって誘発される PAK1/Akt/mTOR を介したオートファジーのメカニズム。
IVM は、ユビキチン化/プロテアソーム経路による PAK1 の分解を促進し、それによって Akt/mTOR シグナル伝達経路を阻害します。その後、不活性化された Akt/mTOR シグナル伝達は Beclin-1 複合体の形成を阻害できず、オートファゴソームの形成を誘導します。全体として、IVM は PAK1/Akt/mTOR 経路を介してオートファジーを誘導し、アポトーシスとは無関係に癌細胞の成長を抑制することができます。 (Ub:ユビキチン化、P:リン酸化)
オートファジーは、プログラムされた細胞死のリソソーム依存型です。それは、リソソームを利用して細胞質内の余分な細胞小器官または損傷した細胞小器官を排除し、恒常性を維持します。これは、オートファゴソームとして知られる細胞質成分を含む二重層または多層の液胞構造を特徴としています [77]。近年、多くの研究により、オートファジーは腫瘍の発生において諸刃の剣であることが示されています。一方で、オートファジーは、腫瘍が腫瘍微小環境の栄養欠乏に適応するのを助け、ある程度、化学療法または放射線療法によって誘発される損傷から腫瘍細胞を保護します。一方、一部のオートファジー活性化因子は、オートファジーを誘発することにより、放射線療法や化学療法に対する腫瘍の感受性を高めることができ、オートファジーの過剰な活性化も腫瘍細胞死につながる可能性があります [[78]、[79]、[80]、[81] ]。全体として、腫瘍細胞の特定の環境は、オートファジーが腫瘍の発生を促進するか阻害するかを決定し、オートファジー活性の改善も癌治療の新しいアプローチになっています。 IVM 介入後のオートファジーを介したプログラム細胞死や、オートファジーを制御することによる IVM の抗がん効果の強化は興味深いトピックです。乳癌細胞株MCF-7およびMDA-MB-231におけるIVMの介入により、細胞内オートファジーフラックスが有意に増加し、LC3、Bclin1、Atg5などの重要なオートファジータンパク質の発現、およびオートファゴソームの形成が観察されます[32]。しかし、オートファジー阻害剤のクロロキンとワートマニンを使用するか、Bclin1 と Atg5 を siRNA でノックダウンしてオートファジーを阻害すると、IVM の抗がん活性は有意に減少しました。これは、IVMが主にオートファジー経路を介して抗腫瘍効果を発揮することを証明しています。さらに、研究者は Akt アクチベーター CA-Akt を使用して、IVM が主に Akt と mTOR のリン酸化を阻害することでオートファジーを誘導することを証明しました (図 3)。 IVM によって誘発されるオートファジーの現象は、神経膠腫と黒色腫でも報告されています [64、74]。上記の調査結果はすべて、腫瘍細胞においてオートファジー依存性死を誘導するオートファジー活性化因子としての IVM の可能性を示しています。
IVM によって誘発される PAK1/Akt/mTOR を介したオートファジーのメカニズム。IVM は、ユビキチン化/プロテアソーム経路による PAK1 の分解を促進し、それによって Akt/mTOR シグナル伝達経路を阻害します。その後、不活性化された Akt/mTOR シグナル伝達は Beclin-1 複合体の形成を阻害できず、オートファゴソームの形成を誘導します。全体として、IVM は PAK1/Akt/mTOR 経路を介してオートファジーを誘導し、アポトーシスとは無関係に癌細胞の成長を抑制することができます。 (Ub:ユビキチン化、P:リン酸化)
3.3. IVMによるアポトーシスとオートファジーのクロストーク
アポトーシスとオートファジーの関係は非常に複雑で、両者のクロストークが癌の発生に重要な役割を果たしています [82]。明らかに、既存の結果は、IVM 誘発性アポトーシスとオートファジーもクロストークを示すことを示唆しています。たとえば、SK-MEL-28 メラノーマ細胞では、IVM がアポトーシスとオートファジーを促進できることがわかりました [74]。オートファジー阻害剤であるバフィロマイシン A1 または siRNA を使用して Beclin1 をダウンレギュレートした後、IVM 誘導性アポトーシスは大幅に強化されました。これは、強化されたオートファジーが IVM 誘導性アポトーシスを軽減し、IVM 誘導性オートファジーが腫瘍細胞をアポトーシスから保護できることを示唆しています。しかし、乳癌細胞の実験では、IVM がオートファジーを誘導し、オートファジーが強化されると IVM の抗癌活性が増加することもわかった [37]。最新の研究によると、通常の状況ではオートファジーがアポトーシスの誘導を防ぎ、アポトーシス関連のカスパーゼ酵素の活性化がオートファジーを阻害することが示されています。ただし、特殊な状況では、オートファジーがアポトーシスまたはネクローシスを誘発するのにも役立つ場合があります [83]。つまり、IVM 誘発性アポトーシスとオートファジーの関係には複雑な調節メカニズムが関与しており、特定の分子メカニズムについてはさらなる研究が必要です。メカニズムのより深い調査は、癌の治療における IVM の使用をさらに導くことができると信じています。
アポトーシスとオートファジーの関係は非常に複雑で、両者のクロストークが癌の発生に重要な役割を果たしています [82]。明らかに、既存の結果は、IVM 誘発性アポトーシスとオートファジーもクロストークを示すことを示唆しています。たとえば、SK-MEL-28 メラノーマ細胞では、IVM がアポトーシスとオートファジーを促進できることがわかりました [74]。オートファジー阻害剤であるバフィロマイシン A1 または siRNA を使用して Beclin1 をダウンレギュレートした後、IVM 誘導性アポトーシスは大幅に強化されました。これは、強化されたオートファジーが IVM 誘導性アポトーシスを軽減し、IVM 誘導性オートファジーが腫瘍細胞をアポトーシスから保護できることを示唆しています。しかし、乳癌細胞の実験では、IVM がオートファジーを誘導し、オートファジーが強化されると IVM の抗癌活性が増加することもわかった [37]。最新の研究によると、通常の状況ではオートファジーがアポトーシスの誘導を防ぎ、アポトーシス関連のカスパーゼ酵素の活性化がオートファジーを阻害することが示されています。ただし、特殊な状況では、オートファジーがアポトーシスまたはネクローシスを誘発するのにも役立つ場合があります [83]。つまり、IVM 誘発性アポトーシスとオートファジーの関係には複雑な調節メカニズムが関与しており、特定の分子メカニズムについてはさらなる研究が必要です。メカニズムのより深い調査は、癌の治療における IVM の使用をさらに導くことができると信じています。
3.4.パイロトーシス
パイロトーシスは、インフラマソームによって引き起こされる炎症細胞死の一種です。インフラマソームは、パターン認識受容体 (PRR)、CARD (ASC) を含むアポトーシス関連斑点様タンパク質、およびプロ カスパーゼ 1 を含む多分子複合体です。 PRR は、構造的に安定しており、病原微生物の表面で進化的に保存されている病原体関連分子パターン (PAMP) と、損傷した細胞によって生成される損傷関連分子パターン (DAMP) を識別できます [84、85]。インフラマソームは、自己剪断を介してプロ カスパーゼ 1 の活性化カスパーゼ 1 への変換を開始します。活性化されたカスパーゼ-1は、pro-IL-1βおよびpro-IL-18を成熟させ、分泌させることができます。 Gasdermin D(GSDMD) は活性化されたカスパーゼ-1 の基質であり、パイロトーシスの実行における重要なタンパク質であると考えられています [86,87]。 Draganov による実験では、乳酸脱水素酵素 (LDH) と活性化されたカスパーゼ-1 の放出が、IVM 介入後に乳癌細胞で有意に増加することがわかった [37]。また、細胞の膨張や破裂などの特徴的なピロトーシス現象が観察されました。著者らは、IVM が P2 × 4/P2 × 7/NLRP3 経路を介してパイロトーシスの発生を仲介する可能性があると推測しましたが (図 4)、この推測を証明する具体的な証拠はありません。興味深いことに、虚血再灌流実験では、IVM は P2 × 7/NLRP3 経路を介して腎虚血を悪化させ、ヒト近位尿細管細胞における炎症誘発性サイトカインの放出を増加させた [88]。現在、IVM がパイロトーシスを誘発することを示す証拠はほとんどありませんが、将来の研究では他の癌におけるパイロトーシスの誘発における IVM の役割を調査し、IVM が異なるタイプの癌で異なるタイプのプログラム細胞死を誘発する可能性があることを認識することが重要です。
パイロトーシスは、インフラマソームによって引き起こされる炎症細胞死の一種です。インフラマソームは、パターン認識受容体 (PRR)、CARD (ASC) を含むアポトーシス関連斑点様タンパク質、およびプロ カスパーゼ 1 を含む多分子複合体です。 PRR は、構造的に安定しており、病原微生物の表面で進化的に保存されている病原体関連分子パターン (PAMP) と、損傷した細胞によって生成される損傷関連分子パターン (DAMP) を識別できます [84、85]。インフラマソームは、自己剪断を介してプロ カスパーゼ 1 の活性化カスパーゼ 1 への変換を開始します。活性化されたカスパーゼ-1は、pro-IL-1βおよびpro-IL-18を成熟させ、分泌させることができます。 Gasdermin D(GSDMD) は活性化されたカスパーゼ-1 の基質であり、パイロトーシスの実行における重要なタンパク質であると考えられています [86,87]。 Draganov による実験では、乳酸脱水素酵素 (LDH) と活性化されたカスパーゼ-1 の放出が、IVM 介入後に乳癌細胞で有意に増加することがわかった [37]。また、細胞の膨張や破裂などの特徴的なピロトーシス現象が観察されました。著者らは、IVM が P2 × 4/P2 × 7/NLRP3 経路を介してパイロトーシスの発生を仲介する可能性があると推測しましたが (図 4)、この推測を証明する具体的な証拠はありません。興味深いことに、虚血再灌流実験では、IVM は P2 × 7/NLRP3 経路を介して腎虚血を悪化させ、ヒト近位尿細管細胞における炎症誘発性サイトカインの放出を増加させた [88]。現在、IVM がパイロトーシスを誘発することを示す証拠はほとんどありませんが、将来の研究では他の癌におけるパイロトーシスの誘発における IVM の役割を調査し、IVM が異なるタイプの癌で異なるタイプのプログラム細胞死を誘発する可能性があることを認識することが重要です。
図4/Fig. 4
IVM 誘発性 P2 × 4/P2 × 7/NLRP3 を介したパイロトーシスのメカニズム。
IVM は、P2 × 4/P2 × 7 受容体によって癌細胞における ROS 放出を促進できます。細胞 ROS は、ASC、NLRP3、プロ カスパーゼ 1 アセンブリを含む NLRP3 インフラマソームを活性化できます。その後、NLRP3インフラマソームはプロカスパーゼ-1を開始して、成熟したカスパーゼ-1に自己剪断します。一方で、活性化されたカスパーゼ-1は、炎症誘発性サイトカインIL-1βおよびIL-18の分泌を誘導します。一方、GSDMD によって活性化されたカスパーゼ 1 は、アポトーシスとは無関係にパイロトーシスを引き起こします。
4. 他の経路による IVM の抗がん効果
4.1.がん幹細胞
がん幹細胞 (CSC) は、幹細胞に似た細胞集団であり、腫瘍組織における自己複製および分化能の特性を備えています [89、90]。 CSC は機能の点で幹細胞に似ていますが、幹細胞の自己複製のための負のフィードバック制御メカニズムがないため、その強力な増殖と多方向の分化能力は制限されず、化学療法や放射線療法中に CSC が特定の活動を維持することができます。 [[90]、[91]、[92]]。外部環境が適切な場合、CSC は急速に増殖して腫瘍の形成と成長を再活性化します。したがって、CSC は治療後の再発の主な原因として広く認識されています [93、94]。 Guadalupe は、乳癌細胞株 MDA-MB-231 における CSC に対する IVM の効果を評価した [95]。実験結果は、IVM が MDA-MB-231 細胞の他の細胞集団と比較して、CSC が豊富な細胞集団を優先的に標的にして阻害することを示しました。また、CSCにおける幹細胞の自己再生・分化能に密接に関係するホメオボックスタンパク質NANOG、オクタマー結合タンパク質4（OCT-4）、SRY-ボックス2（SOX-2）の発現を調べた。 IVM によっても大幅に抑制されます。これは、IVM が癌治療の潜在的な CSCs 阻害剤として使用される可能性があることを示唆しています。さらなる研究は、IVM が PAK1-STAT3 軸を調節することによって CSC を阻害できることを示した [96]。
IVM 誘発性 P2 × 4/P2 × 7/NLRP3 を介したパイロトーシスのメカニズム。
IVM は、P2 × 4/P2 × 7 受容体によって癌細胞における ROS 放出を促進できます。細胞 ROS は、ASC、NLRP3、プロ カスパーゼ 1 アセンブリを含む NLRP3 インフラマソームを活性化できます。その後、NLRP3インフラマソームはプロカスパーゼ-1を開始して、成熟したカスパーゼ-1に自己剪断します。一方で、活性化されたカスパーゼ-1は、炎症誘発性サイトカインIL-1βおよびIL-18の分泌を誘導します。一方、GSDMD によって活性化されたカスパーゼ 1 は、アポトーシスとは無関係にパイロトーシスを引き起こします。
4. 他の経路による IVM の抗がん効果
4.1.がん幹細胞
がん幹細胞 (CSC) は、幹細胞に似た細胞集団であり、腫瘍組織における自己複製および分化能の特性を備えています [89、90]。 CSC は機能の点で幹細胞に似ていますが、幹細胞の自己複製のための負のフィードバック制御メカニズムがないため、その強力な増殖と多方向の分化能力は制限されず、化学療法や放射線療法中に CSC が特定の活動を維持することができます。 [[90]、[91]、[92]]。外部環境が適切な場合、CSC は急速に増殖して腫瘍の形成と成長を再活性化します。したがって、CSC は治療後の再発の主な原因として広く認識されています [93、94]。 Guadalupe は、乳癌細胞株 MDA-MB-231 における CSC に対する IVM の効果を評価した [95]。実験結果は、IVM が MDA-MB-231 細胞の他の細胞集団と比較して、CSC が豊富な細胞集団を優先的に標的にして阻害することを示しました。また、CSCにおける幹細胞の自己再生・分化能に密接に関係するホメオボックスタンパク質NANOG、オクタマー結合タンパク質4（OCT-4）、SRY-ボックス2（SOX-2）の発現を調べた。 IVM によっても大幅に抑制されます。これは、IVM が癌治療の潜在的な CSCs 阻害剤として使用される可能性があることを示唆しています。さらなる研究は、IVM が PAK1-STAT3 軸を調節することによって CSC を阻害できることを示した [96]。
4.2.腫瘍多剤耐性の逆転
腫瘍細胞の MDR は、化学療法後の再発および死亡の主な原因です [97]。 ATP 結合輸送ファミリーが媒介する薬物排出および P-糖タンパク質 (P-gp) の過剰発現は、腫瘍 MDR の主な原因であると広く考えられています [[98]、[99]、[100]]。いくつかの研究では、IVM が P-gp および MDR 関連タンパク質を阻害することにより、薬剤耐性を逆転できることが確認されています [[101]、[102]、[103]]。リンパ球性白血病に対する IVM の効果をテストするディディエの実験では、MDR に影響を与える P-gp の阻害剤として IVM を使用できます [22]。 Jiang の実験では、IVM はビンクリスチン耐性結腸直腸癌細胞株 HCT-8、ドキソルビシン耐性乳癌細胞株 MCF-7、慢性骨髄性白血病細胞株 K562 の薬剤耐性を逆転させた [104]。 IVM は、EGFR と下流の ERK/Akt/NF-κ B シグナル伝達経路の活性化を阻害し、P-gp の発現を下方制御しました。先に、ドセタキセル耐性前立腺癌 [50] およびゲムシタビン耐性胆管癌 [44] における IVM の役割について言及しました。これらの結果は、MDR の化学療法患者の治療に IVM を適用することの意義を示しています。
腫瘍細胞の MDR は、化学療法後の再発および死亡の主な原因です [97]。 ATP 結合輸送ファミリーが媒介する薬物排出および P-糖タンパク質 (P-gp) の過剰発現は、腫瘍 MDR の主な原因であると広く考えられています [[98]、[99]、[100]]。いくつかの研究では、IVM が P-gp および MDR 関連タンパク質を阻害することにより、薬剤耐性を逆転できることが確認されています [[101]、[102]、[103]]。リンパ球性白血病に対する IVM の効果をテストするディディエの実験では、MDR に影響を与える P-gp の阻害剤として IVM を使用できます [22]。 Jiang の実験では、IVM はビンクリスチン耐性結腸直腸癌細胞株 HCT-8、ドキソルビシン耐性乳癌細胞株 MCF-7、慢性骨髄性白血病細胞株 K562 の薬剤耐性を逆転させた [104]。 IVM は、EGFR と下流の ERK/Akt/NF-κ B シグナル伝達経路の活性化を阻害し、P-gp の発現を下方制御しました。先に、ドセタキセル耐性前立腺癌 [50] およびゲムシタビン耐性胆管癌 [44] における IVM の役割について言及しました。これらの結果は、MDR の化学療法患者の治療に IVM を適用することの意義を示しています。
4.3.強化された標的療法と併用療法
肺癌の EGFR や乳癌の HER2 など、癌の重要な変異遺伝子の標的治療は、強力な臨床効果を達成することができます [105、106]。 HSP27 は、多くの癌で高度に発現し、薬剤耐性と予後不良に関連付けられている分子シャペロン蛋白質です。これは、がん治療の新しい標的と考えられています [107]。最近の研究では、IVM を HSP27 リン酸化の阻害剤として使用して、EGFR/HER2 によって引き起こされる腫瘍における抗 EGFR 薬の活性を増強できることがわかっています。ある実験では、IVM が肺がんと結腸直腸がんに対するエルロチニブとセツキシマブの阻害効果を大幅に増強できることがわかりました [50]。以前、シスプラチン [60]、パクリタキセル [59]、ダウノルビシン、シタラビン [51] などの従来の化学療法薬、またはダサチニブ [53] やダパフェニブ [73] などの標的薬と組み合わせた IVM は、がんの大きな可能性を示すと述べました。処理。薬の組み合わせは、効果的に効能を高め、毒性を減らし、薬剤耐性を遅らせることができます。したがって、併用療法は化学療法の最も一般的な方法です。 IVM には、さまざまな癌でさまざまな異なる作用機序があり、併用療法における相乗効果と有効性の強化の可能性は、私たちにとって特に興味深いものでした。 IVM は、その作用機序の点で他の治療法と重複しないだけでなく、IVM の標的が複数あるという事実は、IVM 耐性を生み出すことは容易ではないことを示唆しています。したがって、IVM の抗がん効果を最大化するには、安全で効果的な併用療法の継続的な研究とテストが不可欠です。
5. IVMの抗がん作用に関与する分子標的とシグナル伝達経路
前述のように、IVM の抗がんメカニズムには、Wnt/β-catenin、Akt/mTOR、MAPK、および PAK1 や HSP27 などの他の可能なターゲットなどの幅広いシグナル伝達経路、および他の作用機序が含まれます (表 2) . IVM は、ほとんどの癌で PAK1 依存的に腫瘍細胞の発生を阻害することがわかりました。その結果、私たちは PAK1 キナーゼの役割と、さまざまな経路と PAK1 の間のクロストークについて議論することに集中して、IVM 機能のメカニズムに関する新しい視点を提供してきました。
肺癌の EGFR や乳癌の HER2 など、癌の重要な変異遺伝子の標的治療は、強力な臨床効果を達成することができます [105、106]。 HSP27 は、多くの癌で高度に発現し、薬剤耐性と予後不良に関連付けられている分子シャペロン蛋白質です。これは、がん治療の新しい標的と考えられています [107]。最近の研究では、IVM を HSP27 リン酸化の阻害剤として使用して、EGFR/HER2 によって引き起こされる腫瘍における抗 EGFR 薬の活性を増強できることがわかっています。ある実験では、IVM が肺がんと結腸直腸がんに対するエルロチニブとセツキシマブの阻害効果を大幅に増強できることがわかりました [50]。以前、シスプラチン [60]、パクリタキセル [59]、ダウノルビシン、シタラビン [51] などの従来の化学療法薬、またはダサチニブ [53] やダパフェニブ [73] などの標的薬と組み合わせた IVM は、がんの大きな可能性を示すと述べました。処理。薬の組み合わせは、効果的に効能を高め、毒性を減らし、薬剤耐性を遅らせることができます。したがって、併用療法は化学療法の最も一般的な方法です。 IVM には、さまざまな癌でさまざまな異なる作用機序があり、併用療法における相乗効果と有効性の強化の可能性は、私たちにとって特に興味深いものでした。 IVM は、その作用機序の点で他の治療法と重複しないだけでなく、IVM の標的が複数あるという事実は、IVM 耐性を生み出すことは容易ではないことを示唆しています。したがって、IVM の抗がん効果を最大化するには、安全で効果的な併用療法の継続的な研究とテストが不可欠です。
5. IVMの抗がん作用に関与する分子標的とシグナル伝達経路
前述のように、IVM の抗がんメカニズムには、Wnt/β-catenin、Akt/mTOR、MAPK、および PAK1 や HSP27 などの他の可能なターゲットなどの幅広いシグナル伝達経路、および他の作用機序が含まれます (表 2) . IVM は、ほとんどの癌で PAK1 依存的に腫瘍細胞の発生を阻害することがわかりました。その結果、私たちは PAK1 キナーゼの役割と、さまざまな経路と PAK1 の間のクロストークについて議論することに集中して、IVM 機能のメカニズムに関する新しい視点を提供してきました。
表2
IVMの抗がんメカニズムのまとめ
メカニズム がんの種類 参考文献
Wnt 経路を阻害する 乳がん、結腸直腸がん [33,41]
Akt/mTOR経路を阻害する 乳がん、卵巣がん、神経膠腫 [32,60,64]
MAPK経路の阻害 上咽頭がんメラノーマ [69,73]
YAP1タンパク質を阻害する 胃がん、肝臓がん [39,43]
PAK1タンパク質の阻害 乳がん、卵巣がん、上咽頭がん、悪性黒色腫 [
32、58、69、73、96]
HSP27を阻害する 前立腺がん、肺がん 結腸直腸がん [50]
ミトコンドリア機能障害の誘発 腎細胞がん、グリオマ白血病 [48,53,63]
がん幹細胞を阻害する 乳がん [95,96]
p-糖タンパク質および MDR タンパク質を阻害する 結腸直腸がん、乳がん、白血病 [22,104]
P2 × 7 受容体を活性化 乳がん [37]
SIN3 ドメインを阻害する 乳がん [36]
DDX23ヘリカーゼグリオーマを阻害する [66]
塩化物チャネルを活性化する 白血病 [51]
TFE3 活性の増加 メラノーマ [74]
KPNB1 タンパク質を阻害する 卵巣がん [59]
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IVMの抗がんメカニズムのまとめ
メカニズム がんの種類 参考文献
Wnt 経路を阻害する 乳がん、結腸直腸がん [33,41]
Akt/mTOR経路を阻害する 乳がん、卵巣がん、神経膠腫 [32,60,64]
MAPK経路の阻害 上咽頭がんメラノーマ [69,73]
YAP1タンパク質を阻害する 胃がん、肝臓がん [39,43]
PAK1タンパク質の阻害 乳がん、卵巣がん、上咽頭がん、悪性黒色腫 [
32、58、69、73、96]
HSP27を阻害する 前立腺がん、肺がん 結腸直腸がん [50]
ミトコンドリア機能障害の誘発 腎細胞がん、グリオマ白血病 [48,53,63]
がん幹細胞を阻害する 乳がん [95,96]
p-糖タンパク質および MDR タンパク質を阻害する 結腸直腸がん、乳がん、白血病 [22,104]
P2 × 7 受容体を活性化 乳がん [37]
SIN3 ドメインを阻害する 乳がん [36]
DDX23ヘリカーゼグリオーマを阻害する [66]
塩化物チャネルを活性化する 白血病 [51]
TFE3 活性の増加 メラノーマ [74]
KPNB1 タンパク質を阻害する 卵巣がん [59]
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セリン/スレオニン キナーゼの PAK ファミリーのメンバーとして、PAK1 は、細胞増殖とアポトーシス、細胞運動、細胞骨格ダイナミクス、および形質転換の調節など、多くの生物学的機能を持っています [108]。以前の研究では、PAK1 が腫瘍形成に関連する複数のシグナル伝達経路の交差点に位置し、がんシグナル伝達ネットワークの重要な調節因子であることが示されています (図 5)。 PAK1 の過剰な活性化は、さまざまな癌の形成、発生、および浸潤に関与しています [109、110]。 PAK1 を標的とすることは、癌治療のための新規かつ有望な方法であり、PAK1 阻害剤の開発は広範な注目を集めています [111]。 IVM はさまざまな腫瘍における PAK1 阻害剤であり、IPA-3 などの他の PAK1 阻害剤と比較して安全性が良好です。黒色腫および鼻咽頭癌では、IVM は PAK1 を阻害して MEK 1/2 および ERK1/2 の発現をダウンレギュレートすることにより、細胞増殖活性を阻害しました [69、73]。乳癌における IVM 介入後、PAK1 の発現も有意に阻害され、腫瘍細胞における PAK1 の発現をダウンレギュレートするための siRNA の使用は、IVM の抗癌活性を有意に低下させた。興味深いことに、IVM は PAK1 タンパク質の発現を阻害することができたが、PAK1 mRNA の発現には影響を与えなかった [32]。プロテアソーム阻害剤 MG132 は IVM の抑制効果を逆転させ、これは IVM が主にプロテアソームのユビキチン化経路を介して PAK1 を分解することを示した。 IVM は、癌の発生に密接に関連する経路を調節することにより、さまざまな腫瘍で抗癌の役割を果たしていることはすでに述べました。 PAK1 はこれらの経路の合流点にあります。全体として、IVM は、ほとんどの癌で抗癌の役割を果たす PAK1 の発現を阻害することにより、腫瘍細胞の増殖に不可欠な Akt/mTOR、MAPK、およびその他の経路を調節できると推測しています。
PAK1 は、複数の信号経路を相互制御します。
RAS の活性化は、PAK1、MAPK、および PI3K/Akt 経路を直接開始します。 PAK1 は、PI3K 経路と MAPK 経路の間のクロストークを割り当てます。 PAK1 は、RAF による MEK1/2 および ERK1/2 の活性化を誘導し、PDK1 による PI3K/Akt シグナル伝達を増加させることができます。 PAK1 は、NF-κ B の核活性化を促進することにより、炎症促進経路を活性化することもできます。さらに、PAK1 は Wnt/β-カテニン シグナル伝達を促進し、β-カテニンを細胞質に蓄積させ、核に移行させます。さらに、Akt は核への β-カテニンの移動を阻害することができます。
PAK1 は、複数の信号経路を相互制御します。
RAS の活性化は、PAK1、MAPK、および PI3K/Akt 経路を直接開始します。 PAK1 は、PI3K 経路と MAPK 経路の間のクロストークを割り当てます。 PAK1 は、RAF による MEK1/2 および ERK1/2 の活性化を誘導し、PDK1 による PI3K/Akt シグナル伝達を増加させることができます。 PAK1 は、NF-κ B の核活性化を促進することにより、炎症促進経路を活性化することもできます。さらに、PAK1 は Wnt/β-カテニン シグナル伝達を促進し、β-カテニンを細胞質に蓄積させ、核に移行させます。さらに、Akt は核への β-カテニンの移動を阻害することができます。
6. まとめと展望
悪性腫瘍は、今日の人類の健康と社会の発展を脅かす最も深刻な疾患の1つであり、化学療法は悪性腫瘍の最も重要な治療法の1つです。近年、多くの新しい化学療法薬が診療所に登場していますが、腫瘍細胞は薬剤耐性やこれらの薬剤に対する明らかな副作用を起こしやすい傾向にあります。したがって、耐性を克服し、抗がん作用を改善し、副作用を軽減できる新薬の開発は、化学療法において解決すべき緊急の課題です。ドラッグリポジショニングは、抗がん剤の開発を加速させる近道です。
前述のように、寄生虫駆除の分野で広く使用されている広域スペクトル抗寄生虫薬 IVM には多くの利点があり、潜在的な新しい抗がん薬として開発する価値があることを示唆しています。 IVM は、正常な細胞に毒性を示さない用量で腫瘍の増殖を選択的に阻害し、腫瘍の MDR を逆転させることができます。重要なことに、IVM は、河川盲目症や象皮病などの寄生虫症の治療に使用される確立された薬です。長年にわたりヒトに広く使用されており、長期および短期の毒物学的効果や薬物代謝特性など、さまざまな薬理学的特性が非常に明確です。健康なボランティアでは、投与量を 2 mg/Kg に増やし、重篤な副作用は認められませんでしたが、マウス、ラット、ウサギなどの動物での試験では、IVM の半数致死量 (LD50) は 10-50 mg でした。 /Kg [112] さらに、IVM は腫瘍組織で良好な透過性を示すことも証明されています [50]。残念ながら、抗がん剤としての IVM の臨床試験の報告はありません。 IVM をクリニックで使用する前に、調査して解決する必要がある問題がまだいくつかあります。
(1) IVM が腫瘍細胞の複数のシグナル伝達経路に影響を及ぼし、増殖を阻害することを示す多数の研究結果が、IVM が特定の標的を介して腫瘍細胞に抗腫瘍活性を引き起こす可能性があることを示しています。ただし、今日まで、IVM アクションの正確なターゲットは見つかりませんでした。
(2) IVM は腫瘍微小環境を調節し、腫瘍幹細胞の活性を阻害し、腫瘍血管新生および腫瘍転移を減少させます。ただし、関連する分子メカニズムに関する系統的かつ明確な結論はありません。したがって、今後の研究では、腫瘍の微小環境、血管新生、および EMT の調節に関与する IVM の特定のメカニズムを引き続き調査する必要があります。
(3) IVM は、細胞の状態や癌の種類に応じて、アポトーシス、オートファジー、パイロトーシスを含む混合細胞死モードを誘導できることがますます明らかになっています。 IVM ベースの治療の有効性を判断するには、各がんの種類および環境における細胞死の主要な、または最も重要な要因を特定することが重要です。
(4) IVM は、化学療法薬の感受性を高め、耐性の生成を減らすことができます。したがって、IVM を他の薬と組み合わせて使用して最良の効果を達成する必要がありますが、IVM を他の薬と組み合わせるために使用される特定の投薬計画はまだ調査されていません。
アベルメクチン ファミリーに対して行われた抗がん研究のほとんどは、これまでアベルメクチンと IVM に焦点を当ててきました。以前に報告されたように、セラメクチン [36,41,113] やドラメクチン [114] などのアベルメクチン系薬剤にも抗がん効果があります。より効率的で毒性の少ないアベルメクチン ファミリーの誘導体の開発に伴い、誘導体の抗癌メカニズムに関する関連研究は依然として大きな価値があります。 IVM の大きな可能性と、追加の研究後の有望な新規抗がん剤としての見通しを示すには、既存の研究で十分です。私たちは、IVM がさらに開発され、近い将来、新しいがん治療の一環として臨床的に導入されると信じています。
利害関係の宣言
著者は、関心のある宣言を報告していません。
謝辞
この作品は、安hu Collegehu大学の科学研究革新チーム プロジェクト (2016-40)、 B Beng埠市自然科学財団 (2019-12)、 B B埠医科大学 (BYKY2019009ZD) および国立大学の科学研究の主要プロジェクトによって支援されました。学生のイノベーションと起業家精神研修プログラム (201910367001).
参考文献
(以上自動翻訳はここまで）
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アベルメクチン ファミリーに対して行われた抗がん研究のほとんどは、これまでアベルメクチンと IVM に焦点を当ててきました。以前に報告されたように、セラメクチン [36,41,113] やドラメクチン [114] などのアベルメクチン系薬剤にも抗がん効果があります。より効率的で毒性の少ないアベルメクチン ファミリーの誘導体の開発に伴い、誘導体の抗癌メカニズムに関する関連研究は依然として大きな価値があります。 IVM の大きな可能性と、追加の研究後の有望な新規抗がん剤としての見通しを示すには、既存の研究で十分です。私たちは、IVM がさらに開発され、近い将来、新しいがん治療の一環として臨床的に導入されると信じています。
利害関係の宣言
著者は、関心のある宣言を報告していません。
謝辞
この作品は、安hu Collegehu大学の科学研究革新チーム プロジェクト (2016-40)、 B Beng埠市自然科学財団 (2019-12)、 B B埠医科大学 (BYKY2019009ZD) および国立大学の科学研究の主要プロジェクトによって支援されました。学生のイノベーションと起業家精神研修プログラム (201910367001).
参考文献
(以上自動翻訳はここまで）
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