2007年9月8日に公開された映画『ワルボロ』で映画デビュー。また、同年夏公開の『恋するマドリ』で映画初主演、11月3日公開の『恋空』でも主演を務めた。
同年8月6日には『恋するマドリ』の主題歌「メモリーズ」で、歌手デビュー。初披露は、TOKYO FMの本人出演番組「SCHOOL OF LOCK!」のコーナー「GIRLS LOCKS!」の8月6日放送分で、1コーラスだけ披露された。同曲は「SCHOOL OF LOCK!」のサイトでの独占先行配信で、着うたのみ同日から4日間先行配信された。さらに、10月1日には『恋空』の挿入歌である「heavenly days」が「GIRLS LOCKS!」にてほとんどフル(2サビの頭まで)で披露された。その後も本人出演時を中心に「SCHOOL OF LOCK!」で新曲が披露されている。
同年11月3日放送の『COUNT DOWN TV』に歌番組初出演、「heavenly days」を歌った。12月5日にはアルバム『そら』でCDデビュー。12月21日には、日本武道館でデビューイベント『デビューアルバム“そら”発売記念! SCHOOL OF LOCK! と新垣結衣の heavenly Xmas in 日本武道館』[5]を開催した。大晦日には、NHK紅白歌合戦のゲスト審査員をつとめた。
映画『恋するマドリ』、『ワルボロ』、『恋空』などの演技が評価され、2007年度の数々の映画賞を受賞している。2007年12月28日、第20回日刊スポーツ映画大賞新人賞を受賞した。明けて2008年、2月3日には第29回ヨコハマ映画祭新人賞、2月7日には第32回エランドール賞新人賞、2月12日には第50回ブルーリボン賞新人賞、2月15日には第31回日本アカデミー賞新人俳優賞、3月3日には第45回ゴールデン・アロー賞映画賞をそれぞれ受賞した。
2008年3月15日、第6回東京ガールズコレクションにおいて、「BEST GIRL OF 2007」[6]を受賞、第1回グランプリに輝いた。
2009年7月22日、第61回 ザテレビジョン ドラマアカデミー賞 助演女優賞をドラマ『スマイル』で受賞した[7]。
2009年11月、ソニー ウォークマンのCM出演に際し、MONGOL800の「小さな恋のうた」を歌い、他のアーティストの楽曲を初めてカバーした。
2010年6月25日、主演映画『ハナミズキ』で登場する自筆の絵本「The Three Little Pigs（3匹の子ぶた）」が一般発売され、絵本作家デビューを果たす。
2011年7月11日、『全開ガール』で連続ドラマにおいて単独では初となる主演を務める。
同年10月21日、『らんま1/2』の役作りのため、中学生の時から伸ばしていたロングヘアを25cmカットした。