【アルミニウムはどのようにして脳に摂取されるのか？】
脳は血液脳関門によって、身体の他の器官と区別されている。血液脳関門は選択的な関門であり、脳への物質の出入りを制御することで、脳は高度に特殊化した有糸分裂後の細胞や神経細胞で構成されている。
ニワトリが先か卵が先か、その結果は、人体の他のほとんどの機能にとって中心的な重要性を持つユニークな器官である。
アルミニウムが脳に入り込み、加齢とともに蓄積されるという観察結果は、脳が生物学的に利用可能なアルミニウムがない時代に進化したに違いないこと、そしてアルミニウム時代の到来とともに、脳が急増する脳内アルミニウムの負担に対処しなければならなくなったことを思い起こさせる(13)。
アルミニウムがどのようにして脳に入り込むのか、また、どのようなメカニズムで入り込む可能性が最も重要なのかについては、ほとんど分かっていない（14）。
血液から脳へのアルミニウムの流入があるため、アルミニウムが血流に入るような流れがあれば、脳への負担が増えることになる。例えば、胎児や新生児では選択性の程度が低いことが予想される一方、アルツハイマー病や多発性硬化症などのアルミニウム関連疾患を含む特定の疾患状態では、悪影響が及ぶ可能性がある。
実際、アルミニウムは上皮および内皮障壁の漏出性を増加させることが知られており、そうすることで血液から脳へのアルミニウムの通過を同時に増加させる可能性がある(15)。血液から脳へのアルミニウムの流入は、脳のアルミニウム負荷に対する一定の圧力であり、その全体的な重要性は、個人のアルミニウムの体内負荷や一般的な健康状態に左右される可能性がある。
アルミニウムの脳へのもう一つの侵入経路は鼻からであり、もともと空気中に存在するアルミニウムが直接海馬に移動することである（16）。
このような方法でアルミニウムが脳に取り込まれるのは、例えばアルミニウム粉塵への職業的曝露のように、粒子状アルミニウムのエアロゾルに曝露された人において、ますます顕著になる(17)。
血液を介した継続的な暴露よりも頻繁な暴露である可能性が高いが、比較的短期間、例えば何十年も暴露されるよりも何年も暴露される方が、アルミニウムが大量に取り込まれる可能性が高い。アルミニウムはダイオペデシス（血管外遊出）によっても脳に入る可能性がある。例えば、ワクチン接種やアレルギー免疫療法にアルミニウムアジュバントが使用される場合、注射部位に浸潤する免疫細胞はエンドサイトーシス（細胞が液を飲んだり，餌を食べたりして外界から物質を取り込む作用の 総称）によって粒子状のアルミニウムアジュバントを取り込み、傍細胞性および経細胞性の両方の過程を経て脳を含む全身に移動することが知られている(18)。
その結果、かなりの量のアジュバントアルミニウムが脳に運ばれる可能性があるが、その運命はまだ解明されていない。
【なぜ脳が人体におけるアルミニウム毒性の標的臓器となりうるのか？】
神経細胞は人体で最も長寿の細胞であり、人体の他の部位をむしばむ老化現象から生き延びることができる(19)。
自然淘汰による進化は、神経細胞と神経細胞微小環境に生化学的な利点を与え、その結果、ヒトは長生きできるようになった。
私は、生物学的に利用可能なアルミニウムが存在すれば、表向きは不死身の細胞株の進化は起こらなかっただろうと主張したい。実際、アルミニウム時代の到来は、このような細胞株の健康と長寿に深刻な結果をもたらすに違いない。
神経細胞の寿命は、生涯にわたってアルミニウムを蓄積し続ける素因となる。神経細胞内アルミニウムの証拠は揺るぎないが、神経細胞微小環境からアルミニウムが取り込まれるメカニズムについてはコンセンサスが得られていない(13)。
様々なメカニズムが想定されているが、神経細胞ではいずれも実証されておらず、他の細胞種ではエンドサイトーシスのみが確認されている(20)。
神経細胞内アルミニウムの運命も同様に不明確で、核小体を含む核内コンパートメントへの蓄積、リソソームや他の小胞ベースの貯蔵器への沈着、ATPやクエン酸の細胞質プールなど多くの化学コンパートメントに存在すると思われる証拠が存在する(13)。
神経細胞がアルミニウムを蓄積する一方で、神経細胞内アルミニウムの一部がATP（21）や神経伝達物質、特にグルタミン酸（22）などのリガンドとの複合体として神経細胞体から分泌される可能性もある。
神経細胞におけるアルミニウムの蓄積は、生涯にわたるアルミニウムの脳内負荷の急増に関与している可能性が高い。神経細胞外のアルミニウムは、脳から物質を運び出す輸送システムに便乗するか、あるいは単に血液脳関門を越えて漏出やリンパ液の排出が残ることによって、中枢神経系から末梢に戻る。したがって、神経細胞内アルミニウムは、アルミニウムの吸収源であると同時に、生物学的に反応性のあるアルミニウムの供給源でもある。後者は、神経細胞内標的だけでなく、神経細胞外標的にも有効である。このことが意味するのは、神経毒としてのアルミニウムの効力は（生涯の慢性的なアルミニウム暴露に伴って）、神経細胞体内および／または神経細胞体外に作用する神経細胞内閾値によって決定され、全体として変性作用をもたらすということである(23)。
ヒトの脳は胎児から墓場までアルミニウムにさらされている。生物学的に利用可能なアルミニウムの割合が、重大な生物学的影響を引き起こすことなく耐えられるレベルにある間は、アルミニウムの毒性は現れない。しかし、ある時点で、個々の状況によって大きく影響されるが、毒性が発揮され、脳システムが機能不全に陥り、最終的には細胞や神経細胞の喪失を加速させるような事象の連鎖が支配的になり始める。これが、アルミニウムが神経毒となる瞬間である(24)。
【神経毒性のメカニズムとは？】
アルミニウムの神経毒性の可能性を理解するには、生物学的に利用可能なアルミニウムが、正常な脳代謝を阻害する可能性があることを認識することです。アルミニウムは主に 
は、神経細胞の機能、ひいては生存に影響を及ぼすグローバルな変化をもたらすために、複数のシステムに影響を及ぼす。
例えば、生物学的に利用可能なアルミニウムは、有害な酸化還元活性を増強したり（25）、細胞内カルシウムシグナル伝達を阻害したり（26）することで、細胞の防御機能を系統的に低下させる。
アルミニウムの毒性メカニズムは、低濃度では刺激作用によって毒性作用が生じ、高濃度では必須プロセスや経路が阻害されるという、必ず二相性を示す(27)。
必要不可欠なプロセスにおいて、他の金属と競合し、置き換わることができる不正な金属イオンが遍在しているということは、必要不可欠な細胞システムの鎧の隙間が、アルミニウムの追加的な存在によって悪化することを意味する。アルミニウムはダウンしているプロセスを一蹴し、再び立ち上がるのを妨げる可能性がある。
脳内にアルミニウムが存在するということは、アルツハイマー病や多発性硬化症など、進行中の変性疾患に対してアルミニウムが寄与することは避けられないということに違いない。
現在得られているデータでは、神経変性疾患におけるアルミニウムの役割の根底にあるメカニズムについて正確に説明することは不可能である。例えば、遺伝子発現に影響を与え（29）、それに伴って神経細胞の機能にも影響を及ぼすなど、アルミニウムが疾患の初期段階に影響を及ぼす可能性はある。しかし、アルミニウムへの慢性的な暴露が壊死性細胞死を引き起こすとは考えにくく、オートファジーや最終的なアポトーシスなどのプロセスを含む連続的な細胞死メカニズムを刺激・誘導することで毒性を発揮する可能性が高い（30, 31）。
アルミニウムは、オルガネラ（細胞小器官）や細胞（ニューロン）に対して、その破壊や機能障害と闘い続けるよりも、自殺した方がいいと思わせる働きをする。小器官や細胞のプログラムされた破壊には、さらなる代謝のために小器官や細胞を解体して個別のパッケージを残すことが含まれるが、このような過程におけるアルミニウムの運命はほとんど不明である。しかし、アルミニウムが脳からなくなることは考えにくく、その一部は老人斑、神経原線維のもつれ、レビー小体、リポフスチンなどの構造物に含まれる可能性がある。これらはすべて、神経変性疾患の例、あるいは徴候（墓碑銘）である(23)。
【解決策】
アルミニウム時代の到来と、環境中だけでなく人体全体にも遍在するアルミニウムの結果、私たちは皆、慢性的なアルミニウム中毒に陥っている。
毎日毎分、私たちは体内の生物学的に反応性のアルミニウムの存在に対処するためにエネルギーを消費している。アルミニウムの体内負荷が高ければ高いほど、この対処メカニズムが病気として現れる可能性は高くなる。脳においては、アルミニウムはアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症などの神経変性疾患の原因となる。現在では、アルミニウムの体内負荷、特に脳のアルミニウム含有量を低下させるような治療や処置が明確に求められている(32)。それゆえ、アルミニウムを体内から除去するという特定の目的のために開発され、臨床的に承認された薬剤やキレート剤が存在しないことは、驚くべきことかもしれない。鉄のシデロフォアであるデスフェリオキサミン（DFO）は、アルミニウムの過剰負荷に対処するために使用されており、アルツハイマー病を対象とした1つの試験で成功した（33）。しかし、いずれの治療法もアルミニウムに特化したものではなく、健康な人のアルミニウムの体内負担を軽減するという目的で使用されたことはない。驚くべきことであろうとなかろうと、アルミニウムの体内からの除去を促進し、できれば鉄などの必須金属を破壊しない治療法が、現実的かつ緊急に必要とされている。治療法はできるだけ非侵襲的であるべきで、健康な人やアルミニウムに関連した症状を持つ人に適応できるものでなければならない。治療の成功を定量的に測定できることも同様に重要である。つまり、アルミニウムの体内からの排泄経路と、治療がこれらの経路に与える影響を十分に理解する必要もある。アルミニウムの体内負荷が減少した場合の影響を、その後の健康関連指標の変化と関連付けるためには、信頼性が高く再現性のある測定が必要である(6)。
1980年代後半、私の博士号取得研究は、ケイ素が魚類の急性アルミニウム毒性を改善することを実証した(35)。
ケイ素の唯一の生物学的利用可能形態であるケイ酸［Si(OH)4］とアルミニウムの反応というユニークな無機化学は、その後も私のライフワークであり、現在では人体からのアルミニウムの除去を促進する可能性のある療法の主題となっている（36）。
この療法は、ケイ素を豊富に含むミネラルウォーターを飲むと、尿中のアルミニウム排泄量が増加するという観察に基づいている（37）。
ミネラルウォーター（そして実際、ほとんどの飲料水）に含まれるケイ素は、主にケイ酸として存在し、腸内で直ちに吸収されて血液に入り、腎臓を経由して尿中に排泄される。ケイ酸の尿中排泄を反映しているのはアルミニウムであり、この密接な関係は、ケイ酸が何らかの形で腎臓を介したアルミニウムの排泄を促進していることを示唆している。その作用機序はまだ解明されていないが、血中のケイ酸濃度が上昇し、低分子量（18kDa以下）のアルミニウムが腎糸球体を通過しやすくなることが関与していると考えられている。この促進には、ヒドロキシアルミノケイ酸塩（HAS）の形成が関与している可能性がある。血液中のアルミニウムのスペシエーションに関する我々の最新の研究では、HASの形成に必要な前駆体である水酸化アルミニウムの非平衡相が同定された（38）。
ケイ素を豊富に含むミネラルウォーターのこの効果は、あらゆる年齢の健康な人や病気の人で実証されているが、アルミニウムの体内負担を軽減する長期的な治療法としてのこの治療法の有効性については、まだ多くの未解決の問題が残っている。
アルミニウムが体外に排出されないケイ素含有量の下限が存在するかどうかを確認する必要がある。現在のところ、私たちはこの下限値を、（通常ボトルに記載されている）「シリカ」30mg/L、またはケイ素（ケイ酸）として14mg/L（0.5mM）と設定している。
また、毎日飲むべき水の量と、その量を何回にも分けて飲むべきか、何回にも分けて飲むべきかを理解する必要がある。現在のところ、最低1Lを毎日飲むべきであり、数回に分けて飲むべきであるというのが私たちの基本的見解である。上記の推奨に従ってミネラルウォーターを飲み始めた人の大半は、すぐにアルミニウムの尿中排泄量の増加を示しますが、健康なボランティアの7週間を超える排泄データはない。
このようなデータを得ることは重要であるが、アルミニウムへの日常的な暴露を最大限に防ぐためには、ケイ素を豊富に含むミネラルウォーターを摂取することが、個人の食生活やライフスタイルの通常の一部となるべきであるというのが、この件に関する私たちの既定の見解である。
アルツハイマー病患者の小規模コホートでは、12週間の治療でアルミニウムの体内負荷が統計的に有意に減少したことを証明することができたが、年齢と性別をマッチさせた対照集団では、同じ期間でアルミニウムの体内負荷の減少は統計的に有意なものではなかった(39)。もちろん、アルミニウムが体内すべてから除去されているかどうか、例えば脳から排出されているかどうかはわからない。現時点では、アルミニウムの体内貯蔵量はすべて血液とある種の動的平衡状態にあり、腎臓を経由して血液からアルミニウムが除去されると、脳を含む他の組織からもアルミニウムが除去されるという仮定が成り立つ。脳からアルミニウムが除去されることについては、アルツハイマー病に関する最近の研究から暫定的な裏付けが得られている。この研究では、15人のアルツハイマー病患者のうち3人が、研究終了時までに臨床的に妥当な認知能力の改善を示した(39)。ごく最近まで、アルミニウムの主な排泄経路は尿中であると考えられていた。しかし、汗に高濃度のアルミニウムが含まれていることが最近確認されたことから（40）、この仮定を修正する必要があるかもしれない。また、ケイ素を豊富に含むミネラルウォーターが、汗によるアルミニウムの体外排出を促進するかどうかについても、理解を深める必要があるだろう。
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