長期にわたる病気への取り組み
2024年3月13日
Natural News
MITの免疫工学者、ミハエル・"ミッキ"・タルは、彼女の研究の軌道を変えることになる洞察力を得た瞬間を正確に覚えている。
(記事：アリソン・ガイ、SM '23 TechnologyReview.comより転載）
それは2017年のことで、彼女はスタンフォード大学の博士研究員として、免疫制御の研究と、身体の免疫システムを利用してがんと闘う免疫腫瘍学とのつながりを探っていた。彼女の研究は、健康な細胞が「私を食べないで」というメッセージを発信する一方で、がん化した細胞や病原体に感染した細胞が自己犠牲的な「私を食べて」というメッセージを発信する仕組みに焦点を当てていた。免疫細胞はこれらのメッセージをポケットのようなレセプターで受け取る。健康な細胞のシグナルを受け取るレセプターは、ヒトの中で3番目に多様性のあるタンパク質である。それは彼女にとって "非常に奇妙な "事実であった。
叔父をHIV/AIDSで、いとこを髄膜炎菌性髄膜炎で亡くして以来、感染症に夢中になっているタルは、この驚くべき多様性が、感染に対する私たちの免疫反応について何を明らかにするのだろうかと考えた。ある仮説によれば、これらのレセプターの幅広い配列は、病気を引き起こす微生物と免疫システムとの間の進化の軍拡競争の結果であるという。レセプターは錠前で、「ここには何もありません」というメッセージは鍵だと考えればいい。病原菌は、この鍵の化学的模倣品を自ら作り出すように進化し、免疫システムから見え隠れするようになる。そのため、人間は様々な種類の錠前を開発し、偽者の錠前を阻止してきた。
この仮説を検証しようと、タルはスタンフォード大学の廊下を歩きながら同僚に尋ねた。誰かが彼女に、ライム病の原因菌であるボレリア・バーグドルフェリを教えてくれた。タルの共同研究者であり、現在ウィスコンシン医科大学の微生物学者であるジェニファー・コバーンの以前の研究によって、ライム病菌は持続的な感染に不可欠な特別なタンパク質を持つことが立証されていた。このタンパク質をノックアウトすれば、免疫システムは速やかにライム菌を圧倒する。しかし、大きな疑問は、このタンパク質がなぜ必要なのかということであった。そこでタルは、高親和性プローブと呼ばれるものをエサとして使い、ボレリア菌が「私を食べないで」というシグナルを模倣して結合するのを捕らえた。つまり、バクテリアのスニーキー・プロテインは、予測通り、健康な細胞のシグナルとほぼ一致することが確認されたのである。
ライム感染における性差
それまでは、ライム病について深く考えたことはなかったとタルは言う。しかし、知れば知るほど、彼女はますます不安になった。適時に抗生物質による治療を受けても、ライム病患者の約10％は慢性的な症状を発症し、押しつぶされそうな痛み、衰弱させるような疲労、基本的な作業が困難になるような認知機能の変化などを伴う。
おそらくライム病以上に憂慮すべきは、ライム病に対する医療界の対応であろう。「私は、ライムをめぐる公衆衛生上の大失敗があることに気づきました。慢性的なライム病患者は女性に多く、何十年もの間、臨床医は彼らの症状を精神疾患の兆候として退けてきた。医学界の権威は、「何が起こっているのか理解していないことを認める代わりに、彼女たちをクレイジーと呼ぶことしかしてこなかった」とタルは言う。
今日、慢性ライムを客観的に診断する方法はなく、医学的に認められた治療法もない。患者によっては、大量の抗生物質による長期間の治療で症状を和らげることができるが、これにはそれなりの深刻なリスクが伴う。(例えば、マイクロバイオームにダメージを与え、健康に重大な悪影響を及ぼす可能性がある）。現在使用されている抗生物質は細菌の複製を防ぐだけなので、実際に侵入者を殺すのは免疫システム次第だとタルは指摘する。もし免疫細胞が敵と味方の区別がつかなければ、抗生物質の有用性は限られたものになるかもしれない。
慢性ライム病患者は女性に多く、何十年もの間、医学界は「何が起こっているのか理解していないことを認める代わりに、彼女たちをクレイジー呼ばわりしてきた」とタルは言う。
タルにとって、これらの発見は衝撃的だった。彼女はライム病の免疫学に飛び込み、特に性差に注目した。あるマウスの実験では、ライム菌が子宮を「完全に変形」させることを発見した。しかし、数十年にわたるライム病研究を調査した結果、子宮感染を証明した研究は他に1件しか見つからなかった。
この不足は、医学研究におけるより大きな問題を反映している。「私たちは長い間、研究費の方向性を男性にゆだねてきました」とタルは言う。伝統的に、研究は男性を対象としており、1977年のFDAの方針により、サリドマイドによる先天性欠損症の後、アメリカではほとんどの臨床試験に女性が参加することが禁止された。1993年になって初めて、連邦法が女性やマイノリティを含む研究を義務付けたのです。これは、他の性差や性別に基づく医学的偏見と相まって、多くの女性優位の病気が研究不足のままであることを意味する。「この研究の多くは、男性、男性マウス、で行われています」。とタルは言う。
タルは、慢性ライム病や他の病原体が引き金となる慢性病で見られる性差は、男性が急性感染に対してより強固な反応を示すことに起因しているのではないかと考えている。このような大胆不敵なアプローチは危険である-「免疫システムはあなたを殺す力を持っています」と彼女は指摘する。この窓が閉じると、免疫システムはほぼ落ち着く、とタルは言う。最初の電撃戦から逃れた病原体が長期にわたって体内に住み着き、持続的な症状を引き起こす可能性がある。そして、女性は慢性疾患になる確率が高い。
長いコビトの出現
2020年、パンデミックによって、タルのライム研究を含むスタンフォード大学のほとんどの対面研究は急ブレーキをかけられ、彼女はコビドに対する唾液免疫反応の研究に切り替えた。ワクチンが臨床試験に入るとすぐに、彼女はコビドワクチンに対する粘膜反応の研究にシフトした。一方、多くのコビド患者が急性感染症から回復することなく、息切れからひどい疲労感、認知障害に至るまで、さまざまな困惑した症状に直面し続けているという報告が出始めた。
タルにとって、ライム病との類似性は気味が悪いほどであった。ロングコビッドは慢性ライムにそっくりです。一方はバクテリアによるもので、もう一方はウイルスによるものです。そして私は自問し始めた： ローマに行くのにどちらの道を歩いたかは重要なのか？それとも、ローマにいることだけが重要なのだろうか？
これは、感染症を媒介とする慢性疾患を研究する研究者が直面する最も基本的な疑問のひとつである。長いコビド病の場合、頑固に持続する病原体が患者集団の少なくとも一部で症状を引き起こしているという証拠が増えている。もう一つの仮説によれば、免疫系は感染症の退治には成功したが、欠陥のある状態から抜け出せないでいる。抗生物質や抗ウイルス剤のような免疫補助薬であれ、生物学的製剤やステロイドのような免疫抑制薬であれ、最も効果的な治療法を開発するためには、これらの症状の根本的な原因を特定することが不可欠である。
MIT MAESTRO研究
MITの女性病理学研究センター（CGR）の所長であり、工学部生物機械工学科の教授であるリンダ・グリフィスは言う。「彼女は非常に大胆不敵です。好かれたいからという理由で、群衆に合わせるようなことはしない。そして、少し突飛なことを提案することも恐れない」。
2021年、グリフィスはタルを生物工学科の副科学部長兼主任研究員としてCGRに招き、感染に対する性特異的反応の研究を継続させた。タルが承諾したとき、グリフィスは「まるで爆弾のようでした。よし、実現させようという感じでした」。タルはそれ以来、同センターの研究にとって魅力的な大使であることを証明している。(例えば12月には、月経周期の研究が創傷治癒に役立つ可能性があることを指摘した彼女のツイートが、CGRの活動への注目を呼び、大流行した)。
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SARSコロナウイルスは、受容体ACE2を作る細胞（黄色で示す）を介して体内に侵入する。SARSCoV-2のスパイクタンパク質は、ACE2の鍵を開ける役割を果たす。SARS-CoV-2のスパイクを発現している細胞は、この画像ではマゼンタ色である。
MITでの最初の2年間、タルと彼女の研究グループは、MIT MAESTROという、慢性ライム病と長期コビド病の客観的バイオマーカーを探す300人規模の研究を行った。(MAESTROとは "mucosal and systemic signatures triggered by responses to infectious organisms "の頭文字をとったものである。）「私のチームなしには決してできなかったことです」。
慢性ライム病と同様、長いコビド病の治療は、標準的な医学的検査ではほとんど異常が認められないという事実によって妨げられてきた。健康な対照群と、急性ライム、慢性ライム、ライムの疑い、そして長いコビドを持つ患者を均等に分けたこの研究を通して、タル氏と彼女の研究グループはこの状況を変えたいと願っている。
2021年2月から長期コビドに罹患している私は、オンラインフォーラムでMAESTRO研究のことを知り、ぜひ参加したいと思った。私はMAESTROの型破りなテスト群を受ける最初の研究参加者となった。こうして私は昨年3月、E-25棟にあるMITの臨床・トランスレーショナル研究センター（CCTR）の暗く静かな部屋で、エイリアンを目でザッピングしている自分に気がついた。
「ロングコビッドは慢性ライムにそっくりである」。
ミハエル・"ミッキ"・タル、MIT免疫工学者
私がコンピューターを見つめて、スクリーンのさまざまな場所にエイリアンの画像が現れるのを待っている間、コンピューターもまた、私の目のわずかな動きを追うカメラを通して、私を見つめ返していた。私がゆっくりと動く点を追ったり、点滅する灰色の円の上にかすかな灰色の線を識別しようと競ったりしている間、プログラムは私の目の動きや焦点の合わせ方に異常がないかを監視していた。大卒の患者から読書が苦手だという話を聞いたタルと彼女のチームは、視力の問題と神経認知の問題を区別するために、こうした視力追跡テストを取り入れた。
MAESTROのテストの数々をこなすのは、ハイテクカーニバルの中間に行くような気分だった。握力を測る器具、皮膚の電気的特性を調べる器具、自転車のヘルメットのような次世代脳波計もあった。コンピューター画面の前に座り、まばたきをしたり話したりするたびに、脳の活動を示す地震計のような線が一面にズームされるのを眺めた。タルによれば、脳波検査とアイトラッキング検査、そしてブレインチェックと呼ばれるデジタル認知機能評価を併用することで、ブレインフォグという概念の特徴づけと定量化を試みているという。
MAESTROはまた、参加者の血液、唾液、汗、尿、糞便のサンプルと、喉と膣からの綿棒を採取している。タルと彼女の研究グループ（現在、研究科学者、研究専門家、4人のテクニカルアソシエイト、医学部の研究者、UROPの学生数名からなるチーム）は、サンプルを分析し、膨大な数の微生物の遺伝物質や、さまざまなヒトおよび微生物のタンパク質を調べている。この検査によって、持続的な感染や体内のマイクロバイオームの変化の証拠が示されるかもしれない。各被験者について何千ものデータポイントがあるため、研究チームは収集した山のようなデータの意味を理解するのに役立つAIプラットフォームを採用した。AIはまた、何千人もの人々を対象とした他の研究と検査結果を比較し、どのような特徴が長いコビド病や慢性ライム病患者に真に特有のものであるかを突き止める手助けをする。炎症性疾患は本質的に多くの特徴を共有しているので、これは非常に重要なことだとタルは言う。
慢性ライムのための水晶玉
MAESTROが急性ライム病患者を対象とすることで、彼女のもう一つの目標である、ライムを含んだマダニに咬まれた後に完全に回復する患者と回復しない患者の予測に近づくことを、タルは期待している。
実際、タルはすでに有力な手がかりをつかんでいる。それは、感染初期におけるIgGやIgEを含む複数の種類の抗体のレベルである。IgGの異なるサブタイプは、免疫システムのSWATチームのようなもので、周囲を無傷のままにしておく小さな標的攻撃である。対照的に、IgEは空爆のようなものである。病原体を一掃するが、同時に身体に深刻なダメージを与える。「IgEは組織をリモデリングするためのものです」とタルは言う。「組織のリモデリングにはお金がかかるし、痛みを伴う。
今日、ライム病検査では、IgGともう一つの抗体タイプであるIgMのみを調べ、IgEは調べない。「私たちは、エアストライク反応を起こす人々を無視しているのです」とタルは言う。IgE、IgG、その他の抗体のレベルを追跡することは、どのライム感染症が慢性化するかを予測する鍵になるかもしれない。7月、国立衛生研究所はこの免疫学的水晶玉をさらにテストするために200万ドルをタルに授与した。彼女と彼女の研究チームは、早ければ2025年にも研究成果を発表する予定である。
このNIHの助成金は、慢性ライム病研究に対するいくつかの助成金のうちの一つであり、慢性ライム病患者に対する医療界の見方に変化をもたらすものである。何百万人というコビッド・ロングホーラー（その多くは医師や看護師）の爆発的な出現は、感染症を引き金とする慢性疾患についての凝り固まった考え、すなわち、それらは心身症であるとか、仕事を辞める口実であるといった考えを根底から覆した。タルは最近の学会で、基調講演者が長いコビド感染という目を見張るような事実を認め、慢性ライムについて過去に書いたことを謝罪したことを思い出す。
コビダニ感染が急増し続け、気候変動がマダニを新たな生息地に押しやる中、これらの症状の原因究明と治療法の確立はますます不可欠になるだろう。治療法がなければ、多くの患者が一生を棒に振ることになる。タルは、MAESTROを拡大して65歳以上の患者を増やすための資金を見つけたいと考えている。疫学データとマウスを使った補完的研究の両方が、年齢とともに症状が悪化することを示唆しているからだ。そして、その影響は長いコビド病やライム病患者以外にも広がる可能性がある。「何もしなければ、医療制度は崩壊するでしょう」。
これらの問題に脅かされながらも、タルは楽観的である。「これは解決可能な問題だと確信しています。解決できる問題だと確信しています。そして、そうなることを願っています」。