神经干细胞定向诱导分化调控是目前神经干细胞研究的重大课题 ,脑内主要组织细胞包括神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞等。大脑的功能主要依赖于神经元并通过神经信息的传递方式来实现。脑内神经元种类繁多且功能极为复杂 ,如胆碱能神经元、儿茶酚胺能神经元、5-羟色胺能神经元及肽能神经元等。不同功能的神经元分布在脑内不同的部位 ,通过合成及释放相应的神经递质发挥各自独特的功能。虽然神经干细胞应用中还存在较多未解决的问题 ,但由于其广阔的应用前景 ,仍成为世界上神经科学界研究的热点之一。
神经干细胞的分化受基因调控。基因表达的时空方式受到其自身固有的分子程序的调控和周围环境的影响。胚胎干细胞向神经干细胞的分化需要基因调控 ,特别是不同发育分化阶段决定神经干细胞向所需功能神经细胞定向分化的主要调控基因。目前 ,虽然基因组测序已完成草图 ,但基因组序列分析仅仅反映遗传信息复杂性的一方面 ,而有关遗传信息有序地、时相性地表达等复杂性的另一方面尚未完善。生物的类型变化主要是其内在的 ,所表达的基因是确定的 ,如分化细胞与祖细胞 ,肿瘤细胞与正常细胞等都存在着基因表达差别。若能在这些关系密切的细胞群之间发现那些有表达差别的基因 ,则可为这些相关细胞群所发生的复杂代谢和功能变化提供有意义的信息。Pevny等将神经元特异性的Soｘ2基因转染胚胎干细胞 ,再经维甲酸诱导 ,可获得90 %以上的神经细胞。Giebel等表达Nurrl基因对于中脑神经前体细胞分化为多巴胺能神经元起决定作用。这些研究表明基因调控与神经干细胞的定向分化密切相关。
细胞因子与神经干细胞的增殖、分化密切相关。不同的细胞因子在神经干细胞的诱导分化中起重要作用 ,但尚没有一种细胞因子能在体外将神经干细胞全部诱导分化为所需的功能神经细胞 ,参与神经干细胞诱导分化的细胞因子有白细胞介素类 ,如IL-1、IL-7、IL-9及IL-1 1等。神经营养因子对神经干细胞分化到终末细胞的整个过程均有影响 ,如果将培养的神经干细胞置于脑源性神经营养因子作用下 ,大量的神经干细胞可以表现出分化神经元的特性。生长因子类 ,如上皮生长因子、神经生长因子及碱性成纤维细胞生长因子等也影响神经干细胞的分化。神经干细胞对不同种类、不同浓度的因子 ,以及多种因子联合应用作用各不相同 ,在神经干细胞发育分化的不同阶段 ,相同因子的作用也不同。如在表皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子存在的条件下 ,胚胎神经干细胞主要向神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞分化 ,而出生后及成年的脑神经干细胞 ,则无论是否有上皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子 ,都主要分化为星形胶质细胞。这些研究提示 ,上皮生长因子及碱性成纤维细胞生长因子对神经干细胞向功能细胞的诱导分化是复杂的。
信号转导在神经干细胞分化中十分重要。作为一种信号传导途径 ,Notch信号传导系统尚未完全阐明。目前认为Notch受体是一种整合型膜蛋白 ,是一个保守的细胞表面受体 ,它通过与周围配体接触而被激活 ,其信号传导途径开始于Notch受体与配体结合后其胞浆区从细胞膜上脱落 ,并向细胞核转移 ,将信号传递给下游信号分子。该途径的信号传递主要是通过蛋白质相互作用 ,引起转录调节因子的改变或将转录调节因子结合到靶基因上 ,实现对特定基因转录的调控。当激活Notch途径时 ,干细胞进行增殖 ,当抑制Notch活性时 ,干细胞进入分化程序。这些研究结果表明找到调节Notch信号途径的方式 ,就可能通过改变Notch信号来精确调控神经干细胞向神经功能细胞分化的过程和比例。此外 ,Janus激酶信号转导递质与转录激活剂 (JAK-STAT)信号传导系统也参与干细胞的调控。
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