Dr. Chris Palmer: 精神的健康のためのケトジェニックダイエット

※以下は、このポッドキャスト（Episode 163: Dr. Chris Palmer: Ketogenic Diet for Mental Health）の概要の翻訳です。

※「ダイエット（Diet）」は本来「食事療法」を意味します。日本で一般的に使われる「痩せるための方法」という意味とは異なりますので、以下に出てくる「ダイエット」は「食事療法」という正しい意味で使用されていることにご留意ください。

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Dr. Chris Palmer: 精神的健康のためのケトジェニックダイエット

 

※Christopher Palmer 医学博士とDavid Puder 医学博士は、利益相反に関する報告はありません。

 

本日のポッドキャストエピソードでは、精神科医であり、研究者であるDr. Chris Palmerにインタビューします。彼は、治療抵抗性の患者に対してケトジェニックダイエットを医学的治療法として使用する専門家です。Dr. Palmerは現在、マクリーン病院の卒後および継続教育部門のディレクターであり、ハーバード医科大学の精神医学助教授でもあります。また、治療抵抗性の精神的健康患者に特化した個人診療も行っています。

 

彼の新刊『Brain Energy』では、代謝健康と精神的健康の間に直接的な関係があると理論づけています。簡単に言えば、すべての精神的健康障害は脳の代謝障害に起因していると主張しています。彼は、ミトコンドリアの機能と健康を細胞レベルで理解することが、精神疾患の解釈と治療方法に根本的な変革をもたらし、より効果的な治療計画を立てることができると考えています。

 

関連性の起源
私たちは長い間、代謝不全と精神疾患の間に一定の関連性があることを理解してきました。1800年代には、精神疾患を患っている人が糖尿病を発症する可能性が高いこと（およびその逆）が知られており、これらの2つの障害が同じ家系で発生することが観察されました。当時、精神疾患は「狂気」と呼ばれており、今日では双極性障害、精神病性うつ病、または統合失調症と診断されるものに相当します。

この2つのシステムの関連性が認識されたのは、これらの病気を治療する薬が存在する前のことです。一部の人々は、糖尿病や肥満などが現代の薬物治療の副作用であると考えていますが、これらの関連性は薬の導入以前から広く知られていました。

 

研究の発展
1940年代には、代謝と精神的健康の関連性に関する基本的な研究証拠が蓄積され始めました。研究者たちは、双極性障害や慢性うつ病を患う人々の乳酸レベルの違いを調査し、これらの人々の乳酸レベルが上昇していることを発見しました。

1990年代には、研究の蓄積が飛躍的に進みました。神経イメージング研究では、CTスキャン、fMRI、PETスキャンなど、さまざまなイメージング技術が使用されました。Dr. Palmerは、これらのイメージング技術の核心は、脳の代謝を測定することであると指摘しています。

2000年には、研究者や神経科学者たちが、以前の研究に基づいてデータの形成に焦点を当て、精神疾患が神経細胞の代謝障害に起因するという有力な証拠があると結論づけました。

代謝問題の根本はミトコンドリアレベルにあるため、代謝機能のミトコンドリアレベルでの研究が始まりました。これらの代謝障害に関する研究は、Dr. Palmerが「精神疾患のミトコンドリア理論」と呼ぶものに発展しました。この理論には、自閉症、双極性障害、統合失調症、うつ病などが含まれます。

 

代謝-精神的健康関連理論
Dr. Palmerは、代謝不全が精神疾患の原因であるという理論が、精神的および身体的健康の間にある生物学的、心理学的、社会的理論を統合すると主張しています。彼は、精神疾患の原因とされるものとミトコンドリア機能障害の原因とされるものの間に大きな重複があると指摘しています。例えば、ビタミン欠乏症、トラウマ、遺伝、エピジェネティクス、幼少期の逆境、睡眠不足、食事などです。

彼の研究に基づけば、どのようなトラウマや診断があろうとも、治療は常に代謝的な視点からアプローチされるべきです。代謝機能障害を引き起こす要因（トラウマ、ビタミン欠乏、ホルモン障害など）の交差点はすべてミトコンドリアレベルで集まり、代謝関連の方法（食事、運動、睡眠、毒物乱用の排除など）で治療されるべきだとしています。

Dr. Palmerは、精神的健康の専門家が精神疾患を細胞レベルで概念化することで、治療がより実用的かつ曖昧さの少ないものになると考えています。したがって、この理論は、精神疾患の理解におけるパラダイムシフトの必要性を示唆しており、さらに重要なことに、専門家がそれを治療する方法にも変革が必要であるとしています。Dr. Palmerは「私たちは、無闇に次々と薬を試して効果があるかどうかを見るのではなく、ミトコンドリアと代謝をターゲットにすれば、より効果的で持続的な治療を開発することができる」と述べています。

Dr. Palmerは、代謝/ミトコンドリア障害の理論は、他の既知の効果的な治療法に取って代わるものではないことを明確にしています。この理論は、精神疾患の原因をより深く理解し、長期的な健康を回復させるための追加の治療法を提供するために存在しています。

 

心理療法は代謝的アプローチの治療計画にどう適合するのか？
心理療法の役割は、その使用方法と介入の目的によって異なります。心理療法は、代謝機能障害や精神疾患の改善に効果があることがよく知られています。Dr. Palmerは、認知心理療法がストレスを軽減することで代謝機能障害を緩和し、ミトコンドリア機能を改善し、精神的健康を向上させる効果があると主張しています。行動療法に関しては、特定の行動の修正や削減も代謝機能を改善する可能性があるとしています。

 

代謝介入の例
運動
筋肉の代謝およびミトコンドリア機能の改善と、脳のミトコンドリアおよび代謝機能の改善との間には強い関連性があります。人間と動物の両方の研究で、その証拠は非常に強力です。

運動は脳の健康を改善することが知られており、細胞レベルまで見ると、それはBDNF（脳由来神経栄養因子）の増加を意味します。BDNFはミトコンドリアの数と健康を増加させ、それが神経可塑性と神経新生を促進します。結果として、脳は成長し、適応し、精神的健康障害、さらには神経変性障害の減少に繋がります。すべてはミトコンドリアの機能と健康に関わっており、運動はその改善に効果があります。

しかし、運動だけでは治療として十分ではありません。治療計画は多面的であるべきです。しかし、この細胞レベルでの影響を理解することで、より効果的な治療計画を立てるための洞察が得られます。

 

ケトジェニックダイエット
ケトジェニックダイエットとは？
ケトジェニックダイエットは、低炭水化物、高タンパク質、高脂肪の食事であり、体をケトーシス状態にすることを最終目標としています（体がグリコーゲンではなく脂肪を燃焼し、エネルギー源としてケトンを生成する状態）。

 

体内で何が起こるのか？
ケトジェニックダイエットは、体の多くのシステムに変化をもたらします。脳では、ケトジェニックダイエットはGABA、グルタミン酸、ATPなどの多くの神経伝達物質システムに影響を与えます。また、カルシウムチャネルの調節や炎症の抑制にも役立ちます。さらに、ケトジェニックダイエットは腸内フローラを変化させ、脳へのインスリン信号伝達を改善します。Dr. Palmerは、ケトジェニックダイエットの最も重要な2つの影響は、ミトファジーの改善とミトコンドリアの新生であると考えています。ケトジェニックダイエットがミトコンドリアの数を増やし、さらにはその健康を改善する証拠が存在しています。

 

ケトと精神的健康
ケトジェニックダイエットは、治療抵抗性てんかんの治療法として100年以上にわたって処方されてきました。人間と動物モデルの両方で、ケトジェニックダイエットが様々な精神疾患の治療に効果があるという証拠は多く、その効果は代謝およびミトコンドリア機能の改善に起因しています。

ケトジェニックダイエットを他の食事療法と比較した際の主な利点の1つは、血中ケトンレベルを通じて客観的に測定できることです。

 

証拠は何か？
ケトジェニックダイエットを精神疾患の治療法として研究するための新たな研究が進行中であり、今後も多くの研究が期待されています。Baszucki Brain Research Fundは、ケトジェニックダイエットと精神疾患に関する研究に6000万ドル以上を投資しています。

以下に、Dr. Palmerのケトジェニックダイエットに関する研究の例と概要を示します。

Sarnyai, Z., C.M. Palmer. 「精神疾患におけるケトジェニック治療：新たな証拠」。International Journal of Neuropsychopharmacology. 2020; 23(7), 434–439, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyaa036.

このメタ分析は、ケトジェニックダイエットが精神疾患および統合失調症の治療に与える多様な影響に関する研究を分析したものです。

 

メタ分析からのいくつかの重要なポイントは次のとおりです。

  • ロッドにおけるNMDA型グルタミン酸受容体の薬理学的阻害は、統合失調症の典型的な行動（多動、ステレオタイプ行動、社会性の低下、作業記憶の欠損）を引き起こします。ケトジェニックダイエットが3週間にわたって導入されました。ケトーシスは、β-ヒドロキシ酪酸の上昇、グルコースの低下、体重減少の観察により測定されました。ケトジェニックダイエットを受けたロッドは、統合失調症のような異常行動が有意に減少しました（Kraeuter et al., 2015）（Sarnyai, Z., 2015）。

  • P50ゲーティングの障害は、動物モデルおよびヒトモデルの統合失調症の生物学的マーカーの1つです。DBA/2マウスは、統合失調症に似た症状を示します。DBA/2マウスの海馬のP20/N40ゲーティングは、統合失調症患者のP50感覚ゲーティング障害と類似する翻訳的エンドフェノタイプです。ケトジェニックダイエットを行った後、血中ケトンレベルが最も高かった動物は、最も低いP20/N40ゲーティング比率を示しました。これは、ケトジェニックダイエットが感覚ゲーティングの障害を緩和する可能性があることを示唆しています（Tregelles et al., 2015）。

  • ケトジェニックダイエットは、50年以上にわたって抗精神病作用を持つものとして研究されてきました。臨床環境では、治療抵抗性統合失調症/統合失調感情障害の患者がケトジェニックダイエットを始めた後、症状が軽減され、場合によっては寛解に至った記録がいくつかあります。この論文では、そのような事例を含む複数の研究を分析しています。

Palmer, C.M., J. Gilbert-Jaramillo, E.C. Westman. 「統合失調症における精神症状の寛解とケトジェニックダイエット：2つの症例研究」。Schizophrenia Research. 2019年6月; 208: 439-440, ISSN 0920-9964. https://doi.org/10.1016/j.schres.2019.03.019

  • 82歳の女性は、65年間にわたり治療抵抗性統合失調症に苦しんでいました。この患者は治療の過程で15種類の気分安定薬と抗精神病薬を処方されました。2008年、彼女は体重減少を目的としてケトジェニックダイエットを始めました（彼女の体重は150kgでした）。ケトジェニックダイエットを始めてから2週間以内に、統合失調症の症状が著しく減少し、彼女は自らの意志で薬を止めました。幻覚、妄想、自殺願望は完全に消え、彼女は体重を68kg減らしました。現在、彼女は人生で初めて独立して生活でき、法定後見人も不要となっています。

  • 39歳の女性は、うつ病、不安、妄想の歴史がありました。最終的に彼女が幻覚について医療提供者に話したとき、統合失調症と診断されました。彼女の治療の過程で、14種類の気分安定薬/抗精神病薬が処方されました。彼女は2013年に消化器系の問題を報告した後、ケトジェニックダイエットを開始しました。すぐに、彼女はすべての14種類の薬をやめ、重度の精神病に陥り、入院しました。入院後、彼女には以前に試したことがあるハルドル・デカノエートが再度処方され、彼女はケトジェニックダイエットを継続しました。数ヶ月後、彼女はハルドル・デカノエートの服用を徐々に減らし、1993年以降初めて精神病の症状が完全に寛解しました。

Norwitz, N., G.A. Dalai, S. Sethi, C. Palmer. 「精神疾患に対する代謝的治療としてのケトジェニックダイエット」。Current Opinion in Endocrinology & Diabetes and Obesity. 2020年10月: 27(5): 269-274. doi: 10.1097/MED.0000000000000564

 

この文献レビューでは、統合失調症、うつ病、双極性障害、暴食障害が共通の機械的病理を持っていることが示唆されています。例としては、グルコースの低代謝、神経伝達物質の不均衡、酸化ストレス、炎症などがあります。ケトジェニックダイエットは、これら4つの病気とその症状に対して効果的な治療法である可能性があります。

 

Campbell, I., & H. Campbell. 「双極性障害におけるインスリン抵抗性、ミトコンドリア機能不全、およびケトジェニックダイエットの作用機序。PI3K/AKT/HIF1a経路に焦点を当てた考察」。Medical Hypotheses. 2020年12月; 145:110299. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110299

キャンベルと彼の同僚は、双極性障害の病因がどのように発生する可能性があるかについてのメカニズムを議論しています。彼らの研究では、グルコース代謝とミトコンドリア機能不全が双極性障害の重要な素因であると述べています。さらに、双極性障害を患っている多くの人々がインスリン抵抗性を持っていることが指摘されています。研究者たちは、インスリン抵抗性がミトコンドリア機能不全を引き起こすことを示唆しており、ケトジェニックダイエットがこれらの経路に直接作用して、ミトコンドリア機能不全を緩和する可能性があると提案しています。

 

Danan, A., E.C. Westman, L.R. Saslow, & G. Ede. 「難治性精神疾患に対するケトジェニックダイエット：31名の入院患者の回顧的分析」。Frontiers in Psychiatry. 2022年7月; 13:951376. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.951376

この研究は、MDD、双極性障害、統合失調感情障害を患う31名の入院患者に対して回顧的に行われました。参加者は1日あたり20グラムの炭水化物に制限された厳密なケトジェニックダイエットを受けました。14日後、すべての診断において平均スコアと標準偏差が改善し、特に統合失調感情障害を持つ人々において顕著な改善が見られました。この研究は、ケトジェニックダイエットが精神疾患の治療として有効である可能性を示していますが、研究者がケトーシスが確実に行われていることを確認し、食事がより個別化された将来的なコントロール研究が必要です。

 

リスクは何か？
ケトジェニックダイエットは、体内の体液と電解質のレベルに大きな変化を引き起こします。ケトーシスに達する前の初期段階では、体が大量のグリコーゲンを燃焼し、筋肉の脱水を引き起こす可能性があります。これにより電解質の喪失も発生します。Dr. Palmerは、このため、ケトジェニックダイエット中は、半分がナトリウム、半分が塩化カリウムのライトソルトを多く使用することを推奨しています。

サプリメントに関しても他のオプションがありますが、Dr. Palmerは、ケトジェニックダイエットに精通した栄養士の指導を常に従うことの重要性を強調しています。また、L-カルニチンとセレンのレベルの監視が重要であると警告しています。L-カルニチンは脂肪を細胞に運ぶのに役立ち、そのレベルが低いとミトコンドリアがケトンを効率的に燃焼できない可能性があります。ケトジェニックダイエットはセレン欠乏を引き起こす可能性があり、それは致命的なこともあります。Dr. Palmerは、これらのケースは非常に稀であると保証していますが、セレンレベルの監視が必要であると述べています。

さらに、ケトジェニックダイエットには減量目的のバージョンがありますが、精神医学的介入として使用されるバージョンは非常に異なり、資格を持つ医療専門家やケトジェニック医師によって慎重に管理される必要があります。この食事療法を治療計画に取り入れたい専門家は、この食事療法の医学的バージョンに精通し、患者のバイオマーカー（コレステロール、トリグリセリド、インスリン、グルコースなど）を一貫して監視することに専念する必要があります。

 

ケトジェニックダイエットを診療に取り入れる
ケトジェニックダイエットを治療として実施する最初のステップは、それが特定の患者に適しているかどうかを判断することです。Dr. Palmerの診療では、最初に標準的な精神健康評価と診断を行います。評価後、患者が服用している代謝を促進する薬と代謝を阻害する薬を判断します。患者が異なる薬の複数の投与量を試みても症状の有意な減少が見られない場合、オフラベル治療が考慮されます。

ただし、ケトジェニックダイエットを使用するのは、運動不足、物質乱用、睡眠パターン、ストレスレベルなど、生活の他の領域で患者が重大な代謝機能障害を経験していない場合に限ります。患者がケトジェニックダイエットを試すことに同意した場合、ダイエットが導入されます。患者はダイエットを開始する際に薬を継続して服用し、ケトーシスの段階で臨床的に有意な症状の変化があるかどうかを評価します。

Dr. Palmerは、ケトジェニックダイエットを患者に3ヶ月間試すことを提案しています。

 

もし、その3ヶ月間の試みの後にダイエットがうまくいっているようであれば（Dr. Palmerによると、この時点で通常は顕著な効果が見られる）、臨床医は患者と共に計画を立て、他の薬を徐々に減らす計画を立てます。一般的な向精神薬はインスリンと血糖値を上昇させ、ケトジェニックダイエットに反する働きをするため、これらの薬を減らす際は慎重かつ段階的に行う必要があります。特に非定型抗精神病薬の減薬については、ゆっくりと慎重に行うべきです。減薬のペースは、患者がその薬をどれくらいの期間服用していたか、症状の重症度、患者への全体的なリスクなどに依存します。

薬物の不在による副作用のリスクは問題の半分に過ぎません。薬の服用を減らすか、完全に中止すると、患者は症状をコントロールするためにケトジェニックダイエットにより大きく依存することになります。これが問題を引き起こす可能性があり、なぜならケトジェニックダイエットの遵守は不安定になりがちだからです。Dr. Palmerが言うように、「ケトジェニックダイエットには“チートデー”は存在しません」。ケトーシスを達成するには通常2〜5日かかり、もし患者がケトーシスから外れると、症状が劇的に再発することがあります。したがって、ケトジェニックダイエットを治療として使用したいと考える精神的健康専門家は、ケトジェニックダイエットや代謝機能に関する科学的知識に十分通じている必要があります。もしかしたら、ケトジェニックダイエットを実際に治療に取り入れる前に、Dr. Palmerの最初の2つのステップに従うべきかもしれません。

  • ライセンスを持つケトジェニックダイエットの栄養士を見つけ、その栄養士と提携すること。
  • Eric Kossoffの『Ketogenic Therapies』という本を読むこと。

Dr. Palmerはこれについて言及しませんでしたが、彼の本『Brain Energy』を読むことも役立つかもしれません。この本は2022年11月15日に発売されます。

 

結論
ケトジェニックダイエットに関する問題の1つは、患者がその犠牲を払い、最後までやり遂げる意志があるかどうかです。Dr. Puderの患者の1人は、3週間間全力で取り組みましたが、果物や複雑な炭水化物が恋しくなり、ダイエットを維持することができませんでした。

ミトコンドリアの問題が精神疾患の中心であるという意見について尋ねられた際、Dr. Michael Cummingsは次のように述べています。「著者が述べるように、神経学的および精神神経疾患におけるミトコンドリア異常の役割は過小評価されている可能性が高いと私も考えます。しかし、すべてまたはほとんどの脳疾患の原因をミトコンドリア異常に帰することは、過度に単純化された還元主義の一例であると思われます。単一の異常または単一の異常クラスが疾患のすべての原因を説明する疾患（例：鎌状赤血球貧血症）のようなものは存在しますが、そのような疾患は例外であり、特に複雑な器官系においては稀です。むしろ、神経学的および精神神経疾患は、遺伝的、エピジェネティック、組織学的、内分泌的、炎症的な要素を含む、相互に関連する異常のカスケードから生じる、創発的性質を持つことが多いと思われます。」

結論として
運動と食事が精神的健康に大きな影響を与えることは間違いありません。今後、ケトジェニックダイエットが統合失調症や双極性障害の治療のためのオフラベルな方法として試されることに、より多くの患者が前向きになることを願いますが、そのためには患者が100%の確実性を持って従う必要があります。今後、しっかりとしたランダム化比較試験が行われることを期待しています。

 

 

参考文献およびさらなる読書資料：

ケトジェニックダイエットと精神的健康：

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Włodarczyk, A., M.S. Wiglusz, & W.J. Cubała (2018). 統合失調症に対するケトジェニックダイエット：抗精神病治療への栄養的アプローチ。Medical Hypotheses.

文献レビューとメカニズム

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ケトジェニックダイエットと糖尿病：

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