非アルコール肝硬変の新薬として注目されているのがEFX
エフルキシフェルミン（EFX）
マルチモーダル治験薬、エフルキシフェルミン (EFX) は、MASH を総合的に治療するために設計されています。
EFXは、複数の代謝経路と細胞プロセスを制御する線維芽細胞増殖因子21（FGF21）の生物学的活性を模倣するように設計されました。
肝臓と脂肪組織におけるFGF21受容体を介して持続的かつバランスの取れたシグナル伝達を誘導することで、EFXは病態進行のあらゆる主要な因子に作用し、MASHを治療する可能性を秘めています。
EFXは体全体を活用して代謝バランスを改善します。
MASH患者の肝臓の脂肪源を示す円グラフ：脂肪分解（40～50％）、新規脂肪生成（30～40％）、食事性脂肪（10～20％）エフルキシフェルミン（EFX）が肝臓および末梢の肝脂肪に作用し、MASH患者の肝脂肪を減少させることを示す表EFX は現在、フェーズ 3 の SYNCHRONY プログラムで評価されています。
このプログラムは、肝硬変前段階の MASH および MASH による代償性肝硬変の治療薬としての販売申請をサポートするために設計された 3 つの臨床試験で構成されています。
SYNCHRONY プログラムは、2 つの 96 週間の第 2b 相臨床試験の結果に基づいています。HARMONY試験（最初の第2b相試験）では、肝硬変前MASH（線維化ステージ2または3、F2-F3）患者におけるEFXの有効性と安全性を評価しました。
本試験では、24週間の投与後、線維化が1ステージ以上改善し、MASHの悪化がないという主要評価項目を達成しました。EFX 50 mg群（41%）および28 mg群（39%）の両投与群で、プラセボ群では20%でした。副次的および探索的評価項目では、EFXが96週間の治療期間を通じて線維化の改善を持続・深化させる可能性が示され、肝障害および線維化のマーカー、血糖コントロール、リポタンパク質の改善も見られました。
96週時点での注目すべき知見は以下のとおりです。50 mg および 28 mg EFX 投与群の患者のうち、それぞれ 75% (p<0.001) および 46% (p=0.07) が MASH の悪化なしに線維化の少なくとも 1 段階の改善を経験しましたが、プラセボ群では 24% でした。EFX 50 mg および 28 mg を投与された患者のうち、それぞれ 36% (p<0.01) および 31% (p<0.01) で MASH の悪化なしに線維化の 2 段階の改善が見られました。これはプラセボ投与率 3% の 10 倍以上です。ベースラインで F3 線維症であった 50 mg および 28 mg EFX 投与量グループの患者のサブセットのうち、それぞれ 68% および 40% が MASH の悪化なしに線維症の少なくとも 1 段階の改善を経験しましたが、プラセボでは 14% でした。わずか 24 週間で線維化の改善が見られ、96 週間で持続的かつ深化した反応が認められたことは、前臨床データと合わせて、EFX が線維化を直接的にも間接的にも逆転させる可能性があることを示唆しています。これは、間接的にのみ作用する他の多くの治療メカニズムと EFX を区別する特徴です。EFXが線維化形成の初期段階で抗線維化効果を発揮し、線維化に対処することを示す図SYMMETRY試験：2件目であり現在も進行中の第IIb相試験では、MASHに起因する代償性肝硬変（F4）の治療薬としてEFXを評価し、肝不全への進行リスクが最も高い患者を含む、線維化を改善するEFXの可能性に関する追加的なエビデンスを提供しました。主要評価項目である36週時点の線維化改善においては統計的有意差は得られませんでしたが、36週から96週にかけて効果量が約2倍に増加したことは、代償性肝硬変（F4）患者に対するEFX治療期間延長のベネフィットを裏付けています。ベースラインおよび96週目の生検を受けた患者のうち、50mg EFX グループの39%（p<0.01）で線維化の1段階以上の改善が見られ、MASH の悪化は見られませんでしたが、プラセボグループでは15%でした。生検が欠落している参加者全員が非反応者として推定された ITT 分析により、50 mg EFX グループの 29% (p<0.05) が線維化の 1 段階以上の改善を示し、MASH の悪化は見られませんでしたが、プラセボでは 12% でした。さらに、ベースラインで GLP-1 を服用していなかった患者のサブグループ (n=97) では、50 mg EFX による肝硬変の改善率が 45% (p<0.01) であったのに対し、プラセボでは 17% であり、GLP-1 非依存性の肝硬変の改善が示されました。SYMMETRY 研究の組織学的エンドポイントによって観察された肝硬変の回復は、肝線維症および肝障害の主要な非侵襲的指標の改善によって裏付けられました。EFXは、5件の臨床試験において概ね良好な忍容性を示したと報告されています。有害事象（AE）のほとんどは軽度または中等度でした。下痢、吐き気、注射部位反応、食欲増進が、一般的に最も多くみられたAEでした。
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