創薬探索研究を進めていく上で、化合物構造に由来する「指標」が参考になる。
ドラッグデザインや化合物選択の参考基準として、
創薬特有の指標が活用されるケースは多い。
実験データと指標の間の相関に関する議論も頻繫に行われる。
これにより、化合物合成数の削減といった「コスト削減」が志向されることもある。
また、統計的な処理を通過させることで、一般的な経験則を導くという試みもある。
これも、示唆に富む知見を与えることが多い。
化合物指標は、株式投資における「財務分析指標」の位置づけに似ているかもしれない。
例えばバフェットは、投資銘柄を選択する際の「EPSの重要性」について論じている。
これ以外にも、BPS や ROE など、投資家が好んで用いる指標は多い。
投資家は財務指標を考察することで、企業の将来的な収益性を予測する。
そして、そのポテンシャルに応じて、投資銘柄や投資機会を選択している。
財務分析を過度に軽視し、現状認識を怠れば、投資結果は悲惨なものとなるだろう。
しかし一方で、財務分析指標に関する「教科書的な解釈法」を盲信したがゆえに、
その銘柄が持つ特異性、成長性を見落とすこともあるかもしれない。
「その企業が持つ将来性は、現在の財務情報から、１００％判断できる」
「その企業の成長性は、数字に基づく合理的な考察のみで、１００％予測可能である」
こんなこと、誰が断言できるであろうか。
軽視するのも問題だが、一般的な解釈論を盲信し過ぎるのも危険。
これが、財務分析指標の実際的な位置づけであると思う。
化合物の構造指標を用いたドラッグデザインも、上記の話に似たところがある。
薬理活性、薬物動態、安全性、物性といった複雑な情報群。
これらを、たった一つの構造式に集約して論じる。
これはなかなか大変なことである。
しかし、ドラッグデザインにおいて、化合物の構造が決定的に重要であること。
これは、まったくの事実なのである。
化合物の持つ薬学的な特徴は、構造式が決まった瞬間に概ね確定する。
これはつまり、ドラッグデザインや開発候補化合物の選定プロセスが、
構造有機化学的な性質に大きく依存するということである。
「開発候補化合物としてのポテンシャルは、
化合物の３次元立体構造と電子的特性によって概ね確定する」
上記の仮説が個々の創薬研究者に対して強い説得力を持ち続ける限り、
構造指標を用いた「候補化合物の選定行為」は、
それなりに理にかなっているし、有益であると信じている。
■ 創薬研究に出てくる指標
指標は日々開発されているし、個別の有用性については、ケース・バイ・ケースである。
水溶性に関連の深い指標もあれば、経口吸収性に対して示唆を与える指標もある。
それぞれの研究プロジェクトでは、目的やイシューが異なるのが普通である。
自身の研究において重視すべき指標については、その概念や理由も含めて、
チーム内で事前に議論し、コンセンサスを得ておく必要があるだろう。
指標はあくまで指標に過ぎず、使い方、解釈、適用限界の認識こそが重要だからである。
以下は、創薬研究でよく出てくる指標である。
・MW / Molecular Weight / 分子量
化合物の分子量。創薬に限らず、化学分野全般において重要な指標である。
Lipinski は経口吸収性に関して、Rule of five という経験則を報告している。
ここでは、経口吸収性に優れた構造特性として、MW ≦ 500 が提唱されている。
Adv. Drug Del. Rev. 1997, 23, 3.
また、Wenlock らは、臨床試験の成功確率が、
分子量の大きさに深く依存する点について指摘している。
分子量400以下の臨床候補化合物は、分子量が400よりも大きい化合物に比べて、
承認される可能性が50%も高い。
・LogP / 分配係数
化合物の疎水性、脂溶性を規定する無次元数の指標である。
最も広く使用されている分配係数は、
n-オクタノールと水を用いた【オクタノール/水 分配係数】 である。
Octanol / Water を意味する添字をつけ、LogPow と表記されることもある。
分配係数は、実験値である。
現在はこれを、計算化学的に予測する手法が発展している。
創薬化学者が合成する化合物数は膨大であるため、
いちいち分配係数を測定するのは、コスト上問題がある。
したがって、日常の研究業務においては、予測値の方を用いることが多い。
有望な化合物が絞れてきた段階で、正確な LogP 値を実験によって測定する。
Lipinski の Rule of five では、
経口吸収性に優れた構造特性として、LogP ≦ 5 が提唱されている。
Adv. Drug Del. Rev. 1997, 23, 3.
通常のドラッグデザインにおいては、
LogP の値は 1～3 程度が推奨されることが多い。
Expert Opin. Drug Discov. 2010, 5, 235.
Expert Opin. Drug Discov. 2012, 7, 863.
・CLogP
CLogP は、Log P の予測値の一つである。
部分構造の線形和として、LogP の値を見積もる。
パソコン上で分子の脂溶性が簡単に予測できるので、日常的に多用されている。
以下に、著名な薬の ClogP 値を示す。
計算値は、Chemdraw により算出した。
日常生活の中で、愛用している薬もあるかもしれない。
一見して分かる通り、親水性の高い分子は ClogP 値が小さくなる。
逆に、脂溶性の高い分子は ClogP 値が大きくなる。
LogP の予測は1960年代以降、精力的に研究が行われている。
現在では、実用的な精度で予測できる。非常に有難い。
もちろん例外もあるだろうが、ClogP の計算値を用いることで、
研究の効率性が高まるのは事実だと思う。
どういう分子変換をすると、ClogP がどれくらい変化するか。
これを体験的に知っていると、非常に有益である。
パソコン上で分子骨格をいじくり回して、ClogP の変化を追跡してみると良い。
・ALogP （Ghose-Crippen-Viswanadhan octanol-water partition coefficient）
CLogP と同様、LogP の予測値である。
こちらは部分構造ではなく、原子タイプの線形和として、LogP の値を見積もる。
研究の中で、CLogP の代わりに使ったりする。
J. Comput. Chem. 1986, 7, 565.
J. Comput. Chem. 1993, 14, 1019.
J. Phys. Chem. A 1998, 102, 3762.
これ以外にも、MLogP, XLogP, BLogP, QLogP など、様々な予測方法がある。
「いかにして実験値である LogP を理論的に予測するか」という研究の歴史である。
この辺の話は、理論化学者の誇りに関わる問題なのかもしれない。
理論予測の正確性向上は、創薬研究の効率性に直結する。
創薬研究者の一人として、このような技術の進展は、本当に有難いと思っている。
・LogD
分子が、異なる pH 環境に置かれると、解離挙動によって、脂溶性が変化する。
LogD とは、解離による分子の脂溶性の変化を考慮に入れた LogP の予測値である。
分子内に酸性部位や塩基性部位があれば、
pH 条件によって、プロトン化や脱プロトン化が生じる。
イオン化した分子は一般的に、中性分子に比べて極性が大きくなる。
したがって、pH 条件によって、化合物の脂溶性は大きく変化することになる。
pH に大きな影響を受ける化合物の場合、LogD の傾向に注意する必要がある。
よく出てくるのは、LogD2.0, LogD6.5, LogD7.4, LogD12.0 などである。
これらはそれぞれ、pH が、2.0、6.5、7.4、12.0 における LogP の予測値である。
LogD の値も LogP と同様、1～３ 程度が基準になることが多い。
・LogS / Log Solubility
LogS とは、化合物の水に対する溶解性の指標である。
LogS が大きくなると、水に対する溶解性は高い判断される。
一般的に、LogP の大きな化合物は、LogS が小さくなる。
脂溶性の高い化合物は、水に対する親和性が低下するためである。
料理中に水と油が混じりあわない様子を見れば、このことは誰でも分かるだろう。
Yalkowsky らは、LogS の一般式を以下のように示している。
ただし、MP は化合物の融点である。
LogS ＝ 0.8 − logP − 0.01(MP − 25)
J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001, 41, 354.
J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 266.
・pKa / 酸解離定数
pKa は、化合物の酸の強さを定量的に表すための指標である。
化合物における酸性の部分骨格、塩基性の部分骨格等の情報に関連するため、
ドラッグデザインの基本的な指標として有用である。
以下は、ファイザーのアトルバスタチン（リピトール）の計算例である。
計算結果としては pKa = 4.48 が得られた。これは、分子内のカルボン酸に由来する。
ちなみに実験値は、pKa = 4.2 である。比較的良好な予測が得られていることが分かる。
・tPSA / Topological Polar Surface Area / 位相幾何学的極性表面積
分子表面のうち、極性を帯びている表面積を近似することで得られる指標。
分子の極性表面積が大きくなると、細胞膜を物理的に透過しにくくなる。
したがって、tPSAが大きすぎると、薬物の吸収性が悪くなると考えられる。
一般的なガイドラインとしては、 tPSA ≦ 140 Å2 が推奨されることが多い。
・pIC50
薬物の薬理活性を定量化する際、IC50値がよく使われる。
pIC50 は、IC50 の常用対数表現であり、定義は以下の通りである。
例えば、化合物の IC50 値が、10 nM だった場合、pIC50 = 8 となる。
アゴニストを評価する際には、
EC50 (Half Maximal Effective Concentration / 50%効果濃度) が指標となる。
この場合、pIC50 と同様、pEC50 が定義されて用いられる。
・LipE / Lipophilic efficiency / 脂溶性効率
LipE は、化合物の薬理活性と脂溶性を内包する指標である。
化合物の脂溶性を増加させると、ターゲットに対する薬理活性は向上することが多い。
しかし一方で、脂溶性の高い化合物は、薬物動態面で問題が生じやすい。
大事なのは、活性と脂溶性のバランスであり、LipE はそれを考える際の参考になる。
定義は、以下の通りである。
LogP の値には、パソコン上で計算した CLogP の値が用いられることが多い。
また、アゴニストの場合では、pIC50 を pEC50 に置き換えて計算する。
LipE の値が大きいほど、開発候補化合物としては、良好なプロファイルだと言える。
例えば、薬理活性の強さが、1.0 nM であり、ClogP の値が 3.0 だったとする。
この場合の LipE の値は 6.0 となる。
仮に、活性増強を達成するために、
脂溶性をバリバリに増大させるアプローチをとったとする。
化合物の薬理活性が 1.0 nM になったが、cLogP の値は 6.0 くらいになってしまった。
この場合、LipE の計算値は 3.0 となる。
この化合物は前述の例に比べて、開発候補化合物として見劣りしてしまう。
ファイザー社は、開発候補化合物に求められるプロファイルとして、
LipE ≧ 5 を提案している。
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4406.
・LE / Ligand efficiency / リガンド効率
標的タンパク質と相互作用する分子骨格に関する間接的な指標である。
簡単に言うと、その分子がどれくらい効果的に、
タンパク質と結合しているかという指標である。
定義は、以下の通りである。
ただし、ΔG はギブズエネルギー、Kd は解離定数である。
タンパク質とリガンドが結合することにより、ギブズエネルギーが安定化する。
この安定化エネルギーが薬理活性の強さに関連するわけであるが、
これを「分子を構成する非水素原子の数」で割ることによって、
どれくらい効果的にタンパク質と結合しているかを見積もることができる。
分子が小さくて、かつ、バリバリに強い薬理活性を示す。
こういう化合物は、原子効率、リガンドとしての効率面で優れているという話である。
このような考え方は、FBDD (Fragment-based Drug design) を志向する際に重要である。
Drug Discov. Today 2004, 9, 430.
・BEI / Binding Efficiency Index / 結合効率指数
LE (リガンド効率) は、若干計算が面倒である。
そこで、より身近な記述子を用いた、リガンド効率性の指標が提案されている。
BEI の定義は、以下の通りである。無次元であるため扱いやすい。
薬理活性を測定したら、BEI も一緒に計算しておくと良い。
Fragment-Based Drug Discovery その概念と狙い (田中大輔）
・SEI / Surface-binding Efficiency Index / 表面結合効率指数
BEI と位置づけが似ている指標。
BEI は薬理活性を分子量で割ることで定義した。
一方、SEI は薬理活性を極性表面積 (tPSA) で割ることで求める。
この辺は、自分が注目している情報に応じて、使う指標を取捨選択すると良いと思う。
Drug Discov. Today 2005, 10, 464.
Fragment-Based Drug Discovery その概念と狙い (田中大輔）
・HBA & HBD / H-Bond Acceptor & H-Bond Donor
分子内に含まれる水素結合受容基、水素結合供与基の数である。
Lipinski の Rule of five では、経口吸収性に優れた構造特性として、
HBA ≦ 10, HBD ≦ 5 が提唱されている。
・NO count
分子骨格内に含まれる窒素原子と酸素原子数の和。
P糖タンパク質の基質に関する構造特性として、Rule of 4 が知られている。
窒素原子と酸素原子の数は、排出トランスポーターに対する目安として有用である。
・P-gp の基質になりやすい基質
(N+O) ≧ 8
MW > 400
acid pKa > 4
・P-gp の基質になりにくい基質
(N+O) ≦ 4
MW < 400
base pKa < 8
J. Drug Target. 2003, 11, 391.
・RB / Rotable Bond / 回転可能結合数
分子内に含まれる回転可能な結合数のことである。
分子が回転することで、エネルギーロスが生じたり、自由度が変化する。
分子の柔軟性は、細胞膜の透過性、吸収性に影響を与える可能性がある。
回転可能結合を固定化して、それに伴うSAR情報の変化を見る。
これは、構造活性相関研究を進める上でも、重要な情報源になることがある。
数え方としては、単結合であること、末端の単結合は除くこと、水素原子との結合は除くこと、
不飽和結合は除くこと、環状構造の部分結合ではないこと、などがある。
また、アミド結合は共役による二重結合性の寄与があり、結合の回転が束縛されている。
分子軌道の状態にもよるであろうが、これも除くのが適当であろう。
したがって、以下のような構造においては、
矢印で記した単結合が回転可能結合であると考えられる。
RB = 4
Vaber らの報告によれば、バイオアベイラビリティ（経口）を考える上で、
RB ≦ 10 が一つの目安となるようである。
・NAR / 芳香環の数
分子に含まれる芳香環の数のことである。
創薬研究者のある種の一般常識として「芳香環は３つまで」という経験則がある。
GlaxoSmithKline 社の報告によれば、開発ステージが進むにつれて、
分子に含まれる芳香環数は減少傾向になるという。
Drug Disc. Today 2009, 14, 1011.
タンパク質との分子間力を稼ぐ上で、芳香環は非常に有用な部分骨格である。
しかし、良いことばかりではなく、様々な物性上の問題が付随してくるという話である。
指標に呪縛される必要はないが、先人の研究成果は尊重すべきであろう。
・Fsp3
化合物に含まれる全炭素数のうち、sp3炭素の割合を示す指標である。
定義は、以下の通りである。
Fsp3 = 化合物のsp3炭素数 / 化合物の全炭素数
sp3 炭素の割合が増えるということは、
必然的に、sp2 炭素の割合が減少することを意味する。
この指標は、芳香環や不飽和結合を使ったデザインではなく、
飽和炭素に注目したドラッグデザインを志向する上で有益である。
Wyeth らの報告によると、医薬品開発のステージが進むにつれて、
Fsp3 が増大する傾向が観察されているとのことである。
また、Abbott 社の HTS においては、
Fsp3 を指標に用いた優先順位づけ、化合物選定が行われている。
Fsp3 ＞ 0.5 を、一つの目安にしていることが分かる。
個人的には、Fsp3 のような指標をルーチンに組み込む点は、
なかなか個性的というか、思い切りが良いと思った。
Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 4564.
天然物の構造を見ても分かる通り、自然界は「sp3炭素の強み」を最大源に活用している。
現代のドラッグデザインも、sp3炭素の効用を、さらに追及する方向に進んでいる。
しかしながら、sp3炭素を多用すれば、それに付随して、不斉炭素の問題が出てくる。
合成難易度の上昇だけでなく、生体内におけるキラルコンバージョンのリスクも高まる。
サリドマイドの薬害事件は、有名な事例である。
不斉点が増加することで、安全性を担保するための開発コストが増大する可能性が高い。
sp3 炭素の重要性は理解している。しかし、実現には困難が伴うことが多いと思う。
経済性や倫理性などは、自然界の合理性の中には存在しない。
人間社会独自のパラメーターである。相応のバランス取りが必要となるだろう。
・QED / Quantitative Estimate of Drug-likeness
QED は、Lipinski rule のような「カットオフ型」の指標ではなく、
ドラッグライクネスの定量化に基づいた、化合物の構造最適化に関する指標である。
構造化学者は、優れた構造に「美」を感じるという。
創薬研究者もその経験に基づいて、ドラックライクな構造を直観的に創出する。
QED はある意味、経験を積んだ創薬研究者の感覚に近い指標なのかもしれない。
QEDは、８つのパラメーターを組み込んだ指標である。
「単なる化合物」を「ドラッグ」に近づける上で、参考になる指標だと言える。
用いられているパラメーターは、以下の通りである。
MW, AlogP, HBD, HBA, tPSA, RB, NAR, Structural Alert
QED は 0 ～ 1 の間の数値をとる。
そして、1 に近いほどドラッグライクであると考える。
本エントリーでは、創薬研究で比較的よく使う指標について簡単に述べた。
指標は他にもたくさんある。また、自分で定義することも可能である。
しかし大事なのは、使い方や解釈であり、
それが実際の創薬研究に「ポジティブな影響を与えること」である。
成果につながらない指標の使い方は、研究をいたずらに混乱させるだけであろう。
研究における指標の位置づけには、常に注意を払う必要がある。
成果に焦点を合わせることではじめて、指標はその存在意義を示すのである。
「今や知識とされるものは、それが知識であるということを、
行為によって証明しなければならない。今日、われわれが知識とするものは、
行動のための情報、成果に焦点を合わせた情報である。」
「成果を生み出すために、既存の知識をいかに有効に適用するかを知るための知識。
それが、マネジメントである。」
（ドラッカー）
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