| ペルオキシゾーム増殖因子活性受容体-α（PPAR-α）アゴニスト（AVE8134）は、心不全の進行を減弱して、ラットで生存を増加させる 「心機能不全と心不全の細胞および実験的なモデルでペルオキシゾーム増殖因子活性受容体-α（PPARalpha）アゴニスト（AVE8134）の効能を調査するために：の狙いを定める。方法：左冠状動脈（心筋梗塞後）の永続的な結紮によるSDラットにおいて、AVE8134はPPARgammaアゴニスト・ロシグリタゾンと比較して、そして、ACE阻害薬ラミプリルに対する第2の検査であった。DOCA-塩感受性が高いラットにおいて、心肥大と線維形成に関するAVE8134の有効性は、調査された。最後に、AVE8134はエンドポイントとして生存で用量を降ろしている非血圧で、陳旧性自然発生高血圧ラット（SHR）に施された。細胞モデルにおいて、我々はラット心筋細胞の肥大、ヒトの内皮細胞（HUVEC）の一酸化窒素シグナリングとヒトのMonoMac-6細胞のLDL-取り込みに関してAVE8134を研究した。結果：心筋梗塞後ラットにおいて、AVE8134は用量依存的に心拍出量、心筋収縮性と緩和を改善して、肺と左室体重と線維形成を減らした。対照的に、ロシグリタゾンは心機能不全を悪化させた。AVE8134の処理は、血漿プロBNPとアルギニンを減少させて、血漿シトルリンと尿NOx/クレアチニン比を増加させた。DOCAラットにおいて、AVE8134は高血圧、心筋肥大と心臓線維形成の発現を防止して、内皮細胞機能不全を改善した。合成処理は、エノの心臓タンパク質発現とリン酸エステル化を増加させた。陳旧性SHRにおいて、AVE8134の低用量による処理は、心臓および脈管機能を改善して、血圧を下げることなく、寿命を増加させた。AVE8134は、成人性ラット心筋細胞でフェニルエフリンによって誘発された肥大を減らした。HUVECにおいて、エノ発現でなくSer-1177-エノ・リン酸エステル化は、増加した。単球で、AVE8134はCD36とマクロファージ・スカベンジャー受容器1の発現を増加させた。そして、結果として酸化型のLDLの強化された取り込みになった。結論：PPARalphaアゴニストAVE8134は、心筋梗塞後心筋肥大、線維形成と心機能不全を防止する。AVE8134には高血圧によって誘発された器官損害賠償に対して薬効がある。そして、結果として減少した死亡率になる。しかし、間接的に単球シグナリングと増加した内皮production.Acta Pharmacologica Sinicaなし（2009）30を経て、化合物は心筋細胞肥大に関して直接効果によってその保護性を及ぼす：935-946;doi：10.1038/aps.2009.58;2009年6月8日にオンラインを発行した。」 The peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-alpha) agonist, AVE8134, attenuates the progression of heart failure and increases survival in rats. AIM:To investigate the efficacy of the peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARalpha) agonist, AVE8134, in cellular and experimental models of cardiac dysfunction and heart failure . METHODS:In Sprague Dawley rats with permanent ligation of the left coronary artery (post-MI), AVE8134 was compared to the PPARgamma agonist rosiglitazone and in a second study to the ACE inhibitor ramipril . In DOCA-salt sensitive rats, efficacy of AVE8134 on cardiac hypertrophy and fibrosis was investigated . Finally, AVE8134 was administered to old spontaneously hypertensive rats (SHR) at a non-blood pressure lowering dose with survival as endpoint . In cellular models, we studied AVE8134 on hypertrophy in rat cardiomyocytes, nitric oxide signaling in human endothelial cells (HUVEC) and LDL-uptake in human MonoMac-6 cells . RESULTS:In post-MI rats, AVE8134 dose-dependently improved cardiac output, myocardial contractility and relaxation and reduced lung and left ventricular weight and fibrosis . In contrast, rosiglitazone exacerbated cardiac dysfunction . Treatment at AVE8134 decreased plasma proBNP and arginine and increased plasma citrulline and urinary NOx/creatinine ratio . In DOCA rats, AVE8134 prevented development of high blood pressure, myocardial hypertrophy and cardiac fibrosis, and ameliorated endothelial dysfunction . Compound treatment increased cardiac protein expression and phosphorylation of eNOS . In old SHR, treatment with a low dose of AVE8134 improved cardiac and vascular function and increased life expectancy without lowering blood pressure . AVE8134 reduced phenylephrine-induced hypertrophy in adult rat cardiomyocytes . In HUVEC, Ser-1177-eNOS phosphorylation but not eNOS expression was increased . In monocytes, AVE8134 increased the expression of CD36 and the macrophage scavenger receptor 1, resulting in enhanced uptake of oxidized LDL . CONCLUSION:The PPARalpha agonist AVE8134 prevents post-MI myocardial hypertrophy, fibrosis and cardiac dysfunction . AVE8134 has beneficial effects against hypertension-induced organ damages, resulting in decreased mortality . The compound exerts its protective properties by a direct effect on cardiomyocyte hypertrophy, but also indirectly via monocyte signaling and increased endothelial NO production .Acta Pharmacologica Sinica (2009) 30: 935-946; doi: 10 .1038/aps .2009 .58; published online 8 June 2009 . Reference: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, PMID:19503102 |