| 活性酸素種とリポオキシゲナーゼは、NPM-ALK陽性未分化大細胞リンパ腫の腫瘍原性を調整する 「キメラ・ヌクレオである光min退生のリンパ腫キナーゼ（NPM-ALK）（それのチロシンキナーゼ活性は構成的に上方制御される）は、退生の大細胞リンパ腫（ALCL）の75%の原因因子である。我々は、NPM-ALKがリポオキシゲナーゼ（LOX）族のアラキドン酸を代謝している酵素を含んでいる経路によって活性酸素種（ROS）の産生を誘発することを証明した。LOX抑制薬ノルジヒドログアイアレチン酸（NDGA）の、そして、抗酸化剤N-アセチルシステイン（NAC）の使用は、ROがALKキナーゼを活発に保つ際に重要なことを証明した。これに合わせて、NDGA処理は結果としてキー経路（例えばAkt、信号トランスデューサと転写因子3（STAT3）と細胞外の信号を調整されたキナーゼ（間抜け）のアクチベーター）の抑制になった。そして、それはNPM-ALK抗アポトーシスおよびプロ分裂促進的機能に関係している。逆に言えば、ストレス活性キナーゼp38（若干の例でアポプトーシスの媒体と言われる）は、活性化された。興味深いことに、5-液化酸素（多くの癌に関係するイソ型）が、NPM-ALK(+)細胞で活性化されるとわかった。機能的な調査は、トランスフォーミング特性（すなわち、増殖とアポプトーシスに対する抵抗）がNDGAまたは5-LOX抑制薬（N-（3-フェノキシ・シンナミル）-アセトヒドロキサム酸）（BW A4C）での治療によって廃止されたことを示した。一緒に、NPM-ALK陽性腫瘍の治療法の潜在的新しい目標としてのROS/LOX経路に対するこれらのデータ点。」 Reactive oxygen species and lipoxygenases regulate the oncogenicity of NPM-ALK-positive anaplastic large cell lymphomas. The chimera nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK), the tyrosine kinase activity of which is constitutively upregulated, is the causative agent of 75% of the anaplastic large-cell lymphomas (ALCLs) . We have demonstrated that NPM-ALK induces the production of reactive oxygen species (ROS) by a pathway involving the arachidonic acid-metabolizing enzymes of the lipoxygenase (LOX) family . The use of the LOX inhibitor nordihydroguaiaretic acid (NDGA) and of the anti-oxidant N-acetylcysteine (NAC) demonstrated that ROS are important in maintaining the ALK kinase active . Consistent with this, NDGA treatment resulted in the inhibition of key pathways, such as Akt, signal transducer and activator of transcription factor 3 (STAT3) and extracellular signal-regulated kinase (ERK), which are involved in NPM-ALK antiapoptotic and pro-mitogenic functions . Conversely, the stress-activated kinase p38, described in some instances as a mediator of apoptosis, was activated . Interestingly, 5-LOX, an isoform involved in many cancers, was found to be activated in NPM-ALK(+) cells . Functional studies have shown that transforming properties, namely proliferation and resistance to apoptosis, were abrogated by treatment with either NDGA or the 5-LOX inhibitor (N-(3-phenoxycinnamyl)-acetohydroxamic acid) (BW A4C) . Together, these data point to the ROS/LOX pathway as a potential new target for therapy in NPM-ALK-positive tumors . Reference: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, PMID:19503098 |