| サイクロフィリンは、Stat3シグナリングと複数の骨髄腫細胞の残存の一因となる 「転写3（Stat3）の信号トランスデューサとアクチベーターは、インターロイキン-6（IL-6）族サイトカインの主要媒体である。加えて、Stat3は多くの悪性の病態生理学に関係していることを知られている。ここでは、我々はシス-トランス・ペプチジル-プロリル・イソメラーゼ・サイクロフィリン（Cyp）Bが特にStat3と対話することを示すが、とても関連したCypAはそうしない。CypBノックダウンは、Stat3のチロシンりん酸化でなくIL-6によって誘発されたトランスアクチベーション可能性を阻害した。CypB減少に関してCypBをStat3の細胞核内局在のStat3目標プロモーターと変更に結合することは、Stat3/CypB相互作用の核機能を示唆した。対照的に、CypAノックダウンは、Stat3 IL-6によって誘発されたチロシンりん酸化と核転座を阻害した。Cyp抑制薬シクロスポリンA（CsA）は、類似の効果を生じた。しかしながら、IL-6またはインターフェロンγに反応したStat1活性化は、CypサイレンシングまたはCsA処理に影響を受けなかった。その結果、Cypノックダウンは、IL-6シグナリングをStat1を支配された経路へ移した。さらにまた、CsAによるCyp減少または処理はIL-6依存的な複数の骨髄腫細胞でアポプトーシスを誘発したが、IL-6から独立した線は影響を受けなかった。このように、CypsはStat3の抗アポトーシス動作を支持する。まとめると、更に、Stat3活性化と機能のために、異なるシグナリング・レベルで、CypAとCypBは両方とも重要な役割を演ずる。これらのデータも、2009年6月8日に、CsA action.Oncogeneの新規機序がオンライン刊行を前進させることを示唆する;doi：10.1038/onc.2009.142。」 Cyclophilins contribute to Stat3 signaling and survival of multiple myeloma cells. Signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) is the major mediator of interleukin-6 (IL-6) family cytokines . In addition, Stat3 is known to be involved in the pathophysiology of many malignancies . Here, we show that the cis-trans peptidyl-prolyl isomerase cyclophilin (Cyp) B specifically interacts with Stat3, whereas the highly related CypA does not . CypB knockdown inhibited the IL-6-induced transactivation potential but not the tyrosine phosphorylation of Stat3 . Binding of CypB to Stat3 target promoters and alteration of the intranuclear localization of Stat3 on CypB depletion suggested a nuclear function of Stat3/CypB interaction . By contrast, CypA knockdown inhibited Stat3 IL-6-induced tyrosine phosphorylation and nuclear translocation . The Cyp inhibitor cyclosporine A (CsA) caused similar effects . However, Stat1 activation in response to IL-6 or interferon-gamma was not affected by Cyp silencing or CsA treatment . As a result, Cyp knockdown shifted IL-6 signaling to a Stat1-dominated pathway . Furthermore, Cyp depletion or treatment with CsA induced apoptosis in IL-6-dependent multiple myeloma cells, whereas an IL-6-independent line was not affected . Thus, Cyps support the anti-apoptotic action of Stat3 . Taken together, CypA and CypB both play pivotal roles, yet at different signaling levels, for Stat3 activation and function . These data also suggest a novel mechanism of CsA action .Oncogene advance online publication, 8 June 2009; doi:10 .1038/onc .2009 .142 . Reference: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, PMID:19503092 |