〇主な登場人物（ナツメの主観）
V…今作の主人公。性別（ジェンダー）はプレイヤーが設定できる。日本語版は男声なら小林親弘氏、女声なら清水理沙氏となる。本名は男性なら「ヴィンセント」、女性なら「ヴァレリー」だが近しい人にしか本名では呼ばせない。今作はストーリーへの没入感を大切にされており、一人称視点で描かれている。その為Vの姿を見るには鏡を見るかフォトモードを起動するしかない。その影響もあってVの声のトーンや話し方は生っぽく淡々としており、漫画のキャラのようなデフォルメはされていない。
ジョニー・シルヴァーハンド…50年前に実在した伝説のロッカーボーイ。人気バンド「SAMURAI」のヴォーカル・ギター。基本的に自己中心的で高圧的なナルシスト。本人曰く「並外れたカリスマ性と立派なイチモツ」を持っているらしく、とにかくモテる。実際、ローグと交際していた際も他に3人の女がいたらしい。異性愛者なので男には興味なし。若き日に企業戦争に参加しており、自分を庇った戦友が死亡したことから深いトラウマを持っている。結局戦争で得をするのは企業だけと思い知った彼は、世界に真実を伝えるためロッカーボーイとなった。ただどれだけ歌っても、市民を扇動しても企業が力を持っている現状を変えられない事に苛立ち、そんな自分を隠すように「カリスマロッカーボーイ」を演じていた。そのことをオルトに看破されたことから彼女と険悪になっていた。一方で、自分の本質を見抜いた彼女を特別視していた。その矢先、オルトがアラサカに拉致され救助に向かうも殺された（実際にはソウルキラーでサブネットに捕らえられた）ことから、アラサカ・タワー爆破を実行する。なおジョニーの回想シーンでは彼を操ることになるが、並外れた強さを誇るもののハッキングなどの能力は一切使えない（Vの肉体をジョニーとして操る場合はVの能力に準拠する）。
50年ぶりに目覚めてからも彼の考えは「打倒アラサカ」であることに変わりない。ジョニーと仲良くやるか、反目するかによってエンディングは変わっていくことになる。ジョニーを好きになれるかは個人差があるかもしれない。外見がキアヌで日本語版はCV森川智之氏なので自分には好きになる要素しかないけどもｗ
ジャッキー・ウェルズ…バー「コヨーテ・エル・コホ」の女主人ママ・ウェルズの息子でヘイウッド育ち。屈強な肉体を持つソロ（ソルジャー）。「ナイトシティのレジェンドになる」という夢を持っている。かつてはギャング「ヴァレンティーノズ」に所属していた。バイク好き。恋人のミスティを大事にしているナイスガイ。陽気で面倒見がよく、失敗してもなんか憎めない相棒。直情型ではあるが、状況に応じた対応もできる柔軟さを持つ。序盤で死んでしまうのが惜しい人物。なにせCVが上田燿司氏。わかるだろ？ミスティと幸せになるルートはないのか・・。ちなみにジャッキー死亡時の対応によってその後が変わる。遺体を家族のもとに送れば葬式イベントが発生し、その他の場所だとアラサカに遺体を奪われる。ルートによっては遺体がどうなったかを知ることが出来る。
ヴィクター・ヴェクター…V馴染みのリパードク（サイバーウェア専門の医者）。ボクシング観賞が趣味。年齢にそぐわぬ逞しい肉体から、恐らく本人もボクシングをやっていたと思われる。Vが大きな仕事をやると聴いて、高額なサイバーウェアをVに提供したり（一応ツケ。返しても返さなくてもいい）、＜Relic＞関連で何度も運び込まれるVを最優先で診てくれる人格者。Vがデショーンから受けた銃弾を頭から摘出しお守り（アミュレット）としてVに渡す。最後いかなる決断をしてもVの意思を尊重してくれるが、自殺エンドの時のエンディングのヴィクターを見ると辛すぎて耐えられない。なお、格闘関連の某サイドジョブで勝ち上がると彼がセコンドについてくれる。ここまでの素敵なキャラなのに恋愛対象にはならない。何故だ、何故なんだ。有料DLCで良いからヴィクさんと恋仲にさせてくれ。
T-バグ…Vの仲間のネットランナー（ハッカー）。アフリカ系の美女だが愛想ゼロ。哲学を愛好する。デショーンからの仕事で報酬を得たら街を離れて静かに暮らしたいと願っていたが、望みは叶わず脳を焼かれて死亡。
デクスター・デショーン…ナイトシティのフィクサー。2年ほどナイトシティを離れていた。ジャッキー曰く「太っちょブラックジーザス」。リムジンで登場したり、「俺は一流としか仕事をしない」「平穏な人生と栄誉の死、どちらを選ぶ？」と発言するなど大物風を吹かせていたが、Vを殺害する際「俺は平穏な人生がいい」と馬脚を露わした。タケムラにあっさり打たれて死んだのも彼らしい死であったといえよう。
エヴリン・パーカー…＜Relic＞強奪の依頼主でクラウド所属のドール（高級娼婦）。ヨリノブのお気に入り。ブードゥーボーイズのブリジットから「ヨリノブのペントハウスの情報が欲しい」と言われた際、彼女の狙いが＜Relic＞であったことを掴んでおり、ただのドールにはない情報網や知識があった模様。その為＜Relic＞を横取りしようとしたのだが、その結果ブードゥーボーイズから脳に直接ハッキング攻撃を受けて心身に異常をきたし、闇BD（ポルノ）に売られた。彼女の末期は悲惨としか言いようがない。序盤で会えなくなるし、戻ってきてからもあれなので、恋仲にはなれない。無念。
ジュディ・アルヴァレス…ギャング「モックス」に所属するテッキー（技術屋）でブレインダンスの専門家。ロボットなどにも詳しい。エヴリンからペントハウスの情報を得る際に、ブレインダンスを捜査に用いる方法をレクチャーしてくれる。エヴリンが「ジュディは絶対裏切らない」というように、人を裏切ることはしない。エヴリンの末路を見て、クラウドのドールたちを解放しようを立ち上がったが、結果として多くの仲間を失う。同性愛者なので女Vの場合恋仲になれる。可愛いよジュディ。恋仲のなった後の態度とかメールとか萌えだよね。CVキタエリちゃんだから猶更良いよね。
ミスティ・オルシェウスキー…ジャッキーの恋人。ヴィクターが貸している店舗で「エソテリカ」を営んでいる。タロット占いや瞑想などスピリチュアルな事に詳しい。思慮深く優しい女性。ジャッキーの葬式イベントではママ・ウェルズと距離があることがわかる。ヴィクター同様Vの意思を尊重してくれる人だが、アラサカと手を結ぶルートでは、ジャッキーを殺した相手と手を結ぶことにショックを受ける。本当にいい子だから幸せになってほしい・・
ローグ・アメンディアレス…ジョニーの元恋人。別れた後も一緒に仕事をしている腐れ縁。ジョニーが頼めばローグは断らないことをジョニーは知っており、またローグもそんな自分を彼が利用していることをわかっている。愛憎半ばする関係。ジョニーがオルトを特別視していることに苛立っていた。
現在はナイトクラブ「アフターライフ」を経営するナイトシティ内トップのフィクサーだが、ジョニーを死に追いやったアダム・スマッシャーとは浅からぬ因縁がある様子。Vの身体を使ってジョニーが電話をかけてきた際も「これは本物のジョニーだ」と気づいた。ローグと共にアラサカに乗り込むルートでは、息子がいることが判明する（父親は明らかになっていない）。イベントでロマンスシーンがある。
ケリー・ユーロダイン…ロックバンド「SAMURAI」のギター担当。同性愛者でジョニーにも気が有ったが相手にされなかった。バンド脱退後はソロで活躍し、今ではナイトシティで一番のロックスターになっている。だがバンド時代ジョニーの影に居たことで自己肯定感が低い。現在の自分は企業にとっての商品なのでは、いつこの成功を失うのではと思い鬱状態になっていたが、Vの中のジョニーの呼びかけから徐々に立ち直り、自信をつけていった。男Vの場合恋仲になれる。ちなみに受け。
オルト・カニンガム…ジョニーの恋人でナイトシティでも有数のネットランナーだったが、ジョニーはそのことを知らなかった。彼女が作ったソウルキラーがアラサカに目を付けられた結果、命を落とし人類最初のデジタルゴーストとなった。サイバー空間での彼女は本来の人間性を失い、AIのような話し方をする。イベントでジョニーとのロマンスシーンが見られる。
サブロウ・アラサカ…アラサカ社のCEO。1919年、東京生まれ。一代でアラサカ社を築き上げた。彼が指を鳴らせば、地球の半分が核で吹き飛ぶといわれるほどの権力を持つ。Act1であっけなく死亡し、その後はジョニーの回想でしか姿を見せない・・かと思いきや、アラサカと手を結ぶルートでは彼が＜Relic＞を求めた理由や彼の恐ろしさを思い知ることになる。あの津嘉山正種氏で声を担当する。なおジョニーのCVが森川氏であることから、一部で「逆ニンジャスレイヤーでは」といわれた。
ヨリノブ・アラサカ…サブロウの末男。次期社長と期待されたが「鋼鉄の龍」を立ち上げ、アラサカ社に対するクーデターを画策し失敗した過去がある。現在はアラサカに戻っているものの父への不満は消えない。
＜Relic＞を持ち出したのも恐らく父の目的を知っていたからと思われる。アラサカと手を結ぶルートでは、父への反抗は「父が自分に植え付けた恐怖」へ抗う為だったことを吐露する。
アダム・スマッシャー…アラサカ社に雇われているフルボーグのソロ。2021年にジョニーを抹殺した張本人であり、ローグとも因縁があるようだが彼自身の背景は今作では読み取れない。ラスボス。ナツメはネットランナータイプで戦ってきたのでラスボス戦は厳しかったが、簡単に倒す方法があるとかないとか。ホント？
ゴロウ・タケムラ…千葉11区のスラム出身。企業の兵士として育てるべくアラサカに拾われたことから、サブロウに絶対的な忠義を尽くすボディガード。ストリートに身を落とした際、中々街になじめず苦労している様子が微笑ましい今作の正ヒロイン（笑）。メールで「言い過ぎた」と謝ったり、猫の絵文字使ってきたり、命を助けてあげるとお礼のセルフィーまで送ってくれる。それなのに恋仲にはなれない。何故。CV小山剛志氏の正ヒロインなのに。今作はおじさんキャラに厳しすぎやしないか？彼を見殺しにするとあるエンディングのトロフィーがもらえないので助けるべし。アラサカと手を結ぶルートでのエンディングも、まさに彼を正ヒロインと言わしめる展開となる。見るべし。
アンダース・ヘルマン…アラサカ特殊作戦室室長。ヨリノブの部下で＜Relic＞の発明者。サブロウの死後、中国企業カン・タオを頼って逃亡を図るがVに確保される。その後、アラサカと手を結ぶルートで再会するが戦闘では役に立たない。
メレディス・スタウト…ミリテク社のエージェント。「メイルストローム」に奪われたコンボイの調査を行っている。重要キャラではないが、最短でロマンスシーンが見られるので載せておく。バイセクシャル。女王様気質だがベッドでは・・・
デラマン…ナイトシティ一のタクシー会社「デラマン・タクシー」のAI。頭髪のない真っ白な肌の男性という姿でモニターに現れる。Vとの関りの中で、人格が分裂し自我に目覚めていく。自我に目覚めた人格を統合するか消滅させるか。Vの選択で彼（？）の命運も大きく変わる。
パナム・パーマー…「アルデカルドス」所属のノーマッドだが、今はソウルと対立したことでクランから離れている。ヘルマン捜索時にローグの紹介で出会う。気性の激しい女性だが、情に厚い。車の運転技術に長け戦闘能力も高い。彼女との関係性を深めると、アラサカに乗り込む際ノーマッドを頼る選択ができるようになる。エンディングにも絡んでくることから本来は彼女がヒロインであろう（異性愛者なので男Vなら恋仲になれる）。恋愛には意外と慎重なタイプ。お尻が素敵。
ソウル・ブライト…ノーマッド集団「アルデカルドス」のリーダー。幼い日のパナムにとって憧れの人であったが、今は消極的な指針を示すことが多い。パナムの扱いに手を焼いているが、彼女がクランを思って行動していることは分かっている。最終的には彼女を認め、リーダーに推薦する。Vに助けられたことを恩義に感じ「お前も家族の一員だ」と言ってくれる心の温かい男。
ミッチ・アンダーソン…「アルデカルドス」のメンバーでパナムの昔なじみ。元軍人。パナムとソウルの間を取り持ったり苦労が絶えない。ノーマッドとアラサカに乗り込む際は、命がけで戦ってくれる男の中の男。恋仲にはなれない。なんでだよ！
リバー・ウォード…NCPD所属の刑事で前市長の死にまつわる調査で出会う。この街の刑事としては珍しく、真っ当な正義感を持っている。仕事にかまけて妹一家を顧みず疎遠になっていたが、甥・ランディの行方不明事件を通じて、考えを改める。市長の事件で停職処分を受けていたが、警察には復職せず探偵業を始める模様。異性愛者で女Vなら恋仲になれる。一度関係を持った後すぐに妹から「兄は本気よ」とメールが来るほど恋愛にも真面目。料理が得意でマッチョ。
ペラレス夫妻…前市長の死を受けて次期市長選に立候補した夫・ジェファーソンとその妻・エリザベス。今時珍しい清廉潔白な政治家。当初は前市長の死の調べるためにVを呼んだが、その後自分たちの周りで起こっている不思議な事件の調査を依頼される。調査の結果、彼らは生活の殆どを監視され、しかも薬物等を使って人格そのものも作り替えられている事が明らかになる。妻に真実を伝えると、夫には言わないよう口止めされる。夫に真実を伝えるかどうかで彼らの運命も変わる。メインストーリーには影響がないが、エンディングでの夫からのメッセージが変わる。