デビューは1998年 に放送された番宣番組 『倶楽部6』（TBS ）。1999年 放送 の日本リーバ（現ユニリーバ・ジャパン ）の「ポンズ・ダブルホワイト」の「ファンデーションは使ってません」という台詞のCM でブレイク 。以後は映画 『バトル・ロワイアル 』や『GO 』での演技が評価され、数々のテレビドラマ や映画に出演した。特に『GO』での演技は高く評価され、日本アカデミー賞 最優秀助演女優賞、キネマ旬報 ベスト・テン 最優秀助演女優賞をはじめ、その年の映画賞を総なめにし、女優としての地位を確立した。
主な出演映画代表作は、『バトル・ロワイアル 』（2000年）、『GO 』（2001年）、『黄泉がえり 』（2003年）、『世界の中心で、愛をさけぶ 』（2004年）、『メゾン・ド・ヒミコ 』（2005年）、『日本沈没 』『県庁の星 』（2006年）、『どろろ 』（2007年）など。2008年 には、主演作『少林少女 』、福山雅治 とダブル主演の『容疑者Xの献身 』が公開。2010年には人気小説を映画化した『食堂かたつむり 』で主演を務めた。
主な出演ドラマ代表作は『GOOD LUCK!! 』（2003年）、『オレンジデイズ 』（2004年）、『Dr.コトー診療所 』（2003年・2004年・2006年）など。いずれも高視聴率 を記録した。特に『GOOD LUCK!!』は最高視聴率37%を記録し、柴咲の影響で整備士 を志願する女性が急増した。2007年 に放映された『ガリレオ 』も大ヒットし、映画化もされた。2010年にはフジテレビ開局50周年記念作品のラストである三谷幸喜 脚本の『わが家の歴史 』で主演を務めた。
また気の強い役が多く、両親を亡くしているという設定が多い（『GOOD LUCK!!』、『日本沈没』、『どろろ』など）。