うつ病のメカニズムとして、ものアミンである「セロトニン」「ノルアドレナリン」「ドーパミン」等の活性が低下しているという、モノアミン仮設と、視床下部―下垂体―副腎皮質系の障害とする二つの仮設が主流である。
抗うつ薬はモノアミン仮設にならってモノアミンを活性化させることで効果を発揮する。
うつ病と一口で言っても、ストレス度合いが大きく本人が適応できなくなる適応障害でのうつ状態や、軽いうつ、気分変調症、双極性障害、の中のうつ状態の可能性があり、それぞれ対応を変えることが望ましい。
2012年に発売されたガイドラインでは中等症・重症例では薬物療法が推奨された。軽症例では単純に薬物投与といよりも本格的な治療を行う前に基礎的介入として、患者の話をよく聴き、悩みや苦しみに共感的な態度を示すという支持的精神療法と患者に病気や病状改善のためのアドバイスを行うという心理教育がまず大切。
抗うつ薬は主にもモノアミンのトランスポーターの再取り込み阻害によって効果を発現するとされている。最初に登場したイミプラミン（トフラニール）は、その構造からして三環系抗うつ薬（TCA）と呼ばれていたが、抗コリン作用、抗α１作用、また過量服薬で危険性により、現在はSSRI等、副作用の少ない種類が多く使用されていたる。
三環系・四環系抗うつ薬
セロトニン・ノルアドレナリンの再取り込みを阻害するが、その他にも、シナプス後部のヒスタミンrh受容体・アセチルコリンのムスカリン受容体・アドレナリンα1受容体なども遮断するため、副作用が多い。
口渇、便秘、尿閉、起立性低血圧などが主にある。
強力な抗うつ効果はあるものの、副作用の多さ、致死量の低さが問題とされ、昨今では主査用の抗うつ効果ではなくい、副作用の眠気を利用して睡眠薬として処方として少量が処方される場合がある。
四環系は、三環系をマイルドにしたものだが、抗うつ効果はいまひとつ。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI：Selective Serotonin Reuptake Inhibitor）
第3世代の抗うつ剤でセロトニン・トランスポーターにのみ結合・作用し、従来の他の抗うつ剤よりも副作用が少ない。軽症から中等度のうつ病、うつ状態にしょうほうされることが多い。副作用の少なさ、過量により致死量の絶対値の低さが利点だが、飲み始めの2週間ほどにある胃腸症状が代表的な副作用である。そのほかに、吐き気、めまい、苛々感、性機能低下など。
副作用の多くは飲み始めのみで、薬に慣れていくことで、徐々に軽くなっていく。
稀にセロトニン症候群が起こる場合もある。また24歳以下の若年者への処方はアクティビングシンドロームを起こし、悪心の副作用により希死念慮が派生・増強する場合があり、注意が必要です。
また、パーキンソン病の治療薬との併用はセロトニン症候群を起こす可能性があり原則禁止、安定剤のビモジト（オーラップ）、筋緊張弛緩和薬ちざ人（テルネリン）も注意が必要。
安全性から、第一選択薬として用いられるが、効果はマイルドかつ三環系を上回らず、重症例には適さない。鎮静効果がないことから、非鎮静系薬とみなされる。
心毒性がなく、自殺の目的せ過量服薬しても致死的にならないが、薬物代謝酵素阻害作用があるため併用は注意する。
セロトニン・ノルアドレリン再取り込み阻害薬（SNRI：Serotonin NorAdrenalin Reuptake Inhibitors）
第4世代の抗うつ薬。セロトニン。ノルアドレナリンの両方に作用するため、SSRIよの効果に加え、意欲向上が来される非鎮痛系薬となる。
また脊髄の緩効性疼痛路で、セロトニン及びノルアドレナリンを活性化させて、慢性疼痛に作用することが期待されている。
副作用として、血圧上昇、頻脈、頭痛、尿閉、嘔気などがある。
ノルアドレナリン作動性。特異的セロトニン作動性抗うつ薬（NaSSA：Noradrenergic and Specific Serotonergic Antideprtssant）
シナプス前部の自己受容体であるアドレナリンα2受容体の阻害によって、セロトニンとノルアドレナリンの放出を促進することで、効果の発言が早い。鎮静系抗うつ剤。
α2ヘテロ受容体とα2受容体をふさぎ、脳にセロトニン・ノルアドレナリンが分泌されていないと錯覚させることで、分泌を促して、効果を発揮する。
2009年から使用され始めた新しい作用機序の薬剤だが、化学構造としてはミアンセリン（テトラミド）と一部改良した四環系抗うつ薬にすぎず、副作用として大きくある眠気を利用して睡眠薬として処方されることも多い、
また、ノルアドレナリンの効果により、意欲のみならず過食になる場合がある。舌が重くなる、呂律が回らない言語不調の副作用も多い。
その他の抗うつ剤
シナプス後部のセロトニン５-HT2受容体疎外と、再取り込み阻害作用からなる。鎮静系薬であり、抗コリン作用がなく、不安・焦燥・睡眠障害の強いうつ病、ときにはせん妄にも有効とされる。
うつ病の治療は安易に薬物投与を始めるのではなく、まずは休養と環境調節が先決と考える。
交は発現には2週間はかかり、不安・焦燥感があれば抗不安薬を、不眠があれば睡眠薬を併用した方が副作用による治療からの脱落率が低い。
少量から漸増し、副作用に気を付けながら、原則として、症状の改善を見るまで出来るだけ増量する。
不安・不眠・胃腸症状は投与早期に多く見られるため、十分に説明を行い、抗不安などを併用し、憂うつな気分が改善し、意欲・思考の抑制症状は後まで残りやすい。
最低8ヶ月はそのまま投与を続け、以後、2～3か月にわたって漸減・中止する。症状消失後、すぐに中止すると多くは再燃する。
十分に増量し、6～8週間投与しても効果がない場合は他薬への切り替えを考慮する。
（前薬を急に中止すると離脱症状が出る可能性がある。）
過量服薬しても中道症状には個人差がある。
三環系抗うつ薬は過量服薬により心室細動～心停止を引き起こすことがある。
SSRI、SNRI NaSSAは単剤の場合安全性がより高い。ただSSRIは三環系抗うつ薬の血中濃度を上げることが多い。
抗うつ薬同士の併用は慎重さが求められる。