前回に引き続き、2019年度の16号目のネイチャーのハイライトより。
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構造生物学：反復性脳損傷で見られるタウ繊維中に含まれる補因子らしきもの
Nature 568, 7752
2019年4月18日
慢性外傷性脳症（CTE）は、頭部に繰り返し受けた打撃が原因となって生じる神経変性疾患である。行動、情緒、思考における問題などの症状は、傷害を受けてから長い期間を経た後に現れることが多く、症状は時間とともに悪化し、認知症に至ることもある。CTEは、ボクシングやアメリカンフットボールとの関連がよく知られているが、他のコンタクトスポーツの元選手や元軍人、身体的虐待を受けた人でも見られる。CTEの疾患修飾療法はまだない。アルツハイマー病と同じく、CTEの特徴は脳細胞内の大量の過剰リン酸化タウタンパク質の存在である。S Scheresたちは今回、CTE患者の脳から得たタウ繊維のクライオ（極低温）電子顕微鏡構造を明らかにし、アルツハイマー病患者の脳で見られるタウ繊維と比較している。CTEのタウ繊維は、全体的な形態が明らかに異なっている。アルツハイマー病とCTEのタウ繊維には、同じ6つのアイソフォームが含まれており、生化学的には極めてよく似ているように見えるので、この結果はいっそう注目に値する。さらに予想外だったのは、CTEのタウ繊維にはアルツハイマー病患者の脳のタウ繊維には存在しない疎水性のキャビティが含まれていたことである。このキャビティは別の物質を取り囲んでおり、こうした補因子の取り込みがタウの凝集やCTEの発症に役割を担う可能性が考えられる。今回示された構造は、集合したタウの異なる配座異性体の伝播が、多様な神経変性疾患の基盤となっているという考え方のさらなる裏付けとなる。
LETTER p.420
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本論文においては、日本語版本誌では、「構造生物学：慢性外傷性脳症で見られるタウ繊維の新規折りたたみ構造は疎水性分子を取り囲んでいる」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
慢性外傷性脳症における新規タウフィラメントのひだは疎水性分子を包み込む
となり、Abstractを直訳しますと・・・
慢性外傷性脳症 (CTE) は、反復的な頭部衝撃または爆風への暴露に関連する神経変性タウオパチーです。引退したボクサーのパンチ酔い症候群と慢性外傷性脳症として最初に説明された後 [1,2,3]、CTE は他のコンタクト スポーツの元参加者、元軍人、および身体的虐待の後 [4,5,6,7].現在、疾患修飾療法は存在せず、診断には剖検が必要です。 CTEは、ニューロン、アストロサイト、および血管周囲の細胞突起における過剰リン酸化タウタンパク質によって定義されます [8,9]。これは、皮質層 II および III のタウ封入体の蓄積と相まって、CTE をアルツハイマー病や他のタウオパチーと区別します [10,11]。ただし、CTE のタウ フィラメントの形態と脳外傷がそれらの形成につながる可能性があるメカニズムは知られていません。ここでは、クライオ電子顕微鏡を使用して、2.3 Å までの解像度で CTE を持つ 3 人の脳からタウ フィラメントの構造を決定します。フィラメント構造は 3 つのケースで同一であるが、アルツハイマー病やピック病のそれら、および in vitro で形成されたものとは異なることを示しています [12,13,14,15]。アルツハイマー病と同様に [12,14,16,17,18]、6 つすべての脳タウアイソフォームが CTE のフィラメントに集合し、3 反復タウの残基 K274-R379 と 4 反復タウの S305-R379 が 2 つの同一の規則正しいコアを形成します。 C 字型のプロトフィラメント。しかし、β-ヘリックス領域の異なる構造により、アルツハイマー病患者の脳のタウフィラメントには存在しない疎水性の空洞が形成されます。このキャビティは、タウに接続されていない追加の密度を囲んでおり、補因子の取り込みが CTE のタウ凝集に関与している可能性があることを示唆しています。さらに、CTE のフィラメントには、アルツハイマー病のものとは異なるプロトフィラメント インターフェイスがあります。私たちの構造は、CTE の統一神経病理学的基準を提供し、組み立てられたタウの異なるコンフォマーの形成と伝播がさまざまな神経変性疾患の根底にあるという仮説をサポートします。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：LETTER p.420
Novel tau filament fold in chronic traumatic encephalopathy encloses hydrophobic molecules
Data availabilityによりますと・・・
ケース 1 の Cryo-EM マップは、CTE タイプ I タウ フィラメントについては EMD-0527、CTE タイプ II タウ フィラメントについては EMD-0528 として、Electron Microscopy Data Bank (EMDB) に寄託されています。ケース 1 の洗練された原子モデルは、CTE タイプ I タウ フィラメントの場合は 6NWP、CTE タイプ II タウ フィラメントの場合は 6NWQ のアクセッション番号で PDB に登録されています。全エキソームおよび全ゲノム シーケンシング、および C9orf72 ヘキサヌクレオチド反復伸長の結果は、米国国立老化研究所のアルツハイマー病データ保存サイト (NIAGADS) に受託番号 NG00077 で寄託されています。その他の関連データは、合理的な要求に応じて、対応する著者から入手できます。
2019年度の16号目のネイチャーのハイライトはこれにてすべて取り上げました。次回より17号目に入ります。
究極に溜まりに溜まりまくっているネイチャー。次回は、2019年度のネイチャー17号目のカバーストーリーを取り上げます。次回は、「Cover Story：二重電子捕獲の直接観測：暗黒物質検出器がキセノンの捉えにくい原子核崩壊を検出」です。
≪natureの論文より≫
■コロナウイルス：SARS-CoV-2スパイク変異株はウイルス複製を増強する
■コロナウイルス：慢性COVID-19患者におけるSARS-CoV-2の進化
■コロナウイルス：バイオンテック社/ファイザー社製ワクチン候補BNT162b1とBNT162b2の前臨床開発
■コロナウイルス：南アフリカでのSARS-CoV-2変異株のゲノム疫学
■コロナウイルス：モデルナ社製とファイザー社製のSARS-CoV-2 mRNAワクチンによって誘導される抗体応答の解析
■コロナウイルス：SARS-CoV-2の現在拡散中で懸念されている変異株に対する中和活性
■コロナウイルス：BNT162b2ワクチンによって誘発されたSARS-CoV-2中和抗体に対するB.1.1.7変異株の感受性
■コロナウイルス：回復期血漿を用いたSARS-CoV-2変異株の交差中和
■コロナウイルス：SARS-CoV-2の新しい変異株に関連した死亡リスクの上昇
■コロナウイルス：安価なハンセン病薬がSARS-CoV-2に対する広域スペクトルの抗ウイルス薬となる
■コロナウイルス：SARS-CoV-2に対するヒト由来のIgG様二重特異性抗体
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※政宗（いぬのきもち・ねこのきもちのデータベース）つついては、体調をみながら随時、最終更新日から取り上げています。癒し＆知識の増強にお役立てくださいませ。
※感染拡大地に住んでいる母のワクチン接種がお流れになり、再度予約は済ませましたが、マイナスからの対処となりましたので、ブログ活動が停滞することもあるかもですが、頑張ってみます(-_-;)
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