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人と体重の飽くなき闘争に、生物学的な新戦術が見つかった。“正しい”種類の脂肪を蓄えている人は、人間の体にすでに備わっているある分子を活性化させることで、体重を落とすことができるかもしれないというのだ。
脂肪をたくさん食べると長生きする？
化学ファンには「C4H4O4-2」という表記でおなじみのコハク酸塩という分子と、一般に「褐色脂肪」として知られる熱産生脂肪細胞との相互作用によって、この効果が生じることが新たに解明された。
定番の「白色脂肪」に含まれる脂肪滴はひとつだが、褐色脂肪は単独、あるいは白色脂肪と混じり合った“ベージュ”エリアに存在する小さな脂肪滴を多数もっている。加えて、大量のミトコンドリアも含んでいる。細胞が赤褐色になるのは、ミトコンドリアが鉄を豊富に含んでいるからだ。
ミトコンドリアにはグルコースや脂肪のような、燃料をエネルギーに変換する働きがある。褐色脂肪の場合は、脂肪やほかのエネルギー源を燃焼させて、熱を産生する手助けをしてくれる。
これまで褐色脂肪を活性化させる最も簡単な方法は、身体を低温にさらすことだとされてきた。褐色脂肪による熱産生は筋肉の震え（シヴァリング）と並ぶ、体温調節の主な方法だ。ところが、『Nature』誌に新しく発表された研究によると、コハク酸塩を利用したもうひとつの方法が発見されたという。
発見したのは、米ハーヴァード大学医学大学院の細胞生物学助教授で、ボストンにあるダナ・ファーバー癌研究所の癌生物学助教授であるエドワード・シュシャーニが率いる研究チームだ。「これらの細胞がもつ治療効果を活性化させる方法は、驚くほど手軽で扱いやすいものです」と、シュシャーニは説明している。
鍵を握る活性酸素の存在
コハク酸塩とは、褐色脂肪に見られるようなミトコンドリア内で産生されるもので、トリカルボン酸回路との中間生成物だ。トリカルボン酸回路は「TCAサイクル」「クエン酸回路」「クレブス回路」とも呼ばれ、細胞に化学エネルギーを生み出す反応を意味する。自動車や電子機器に用いるポリマーの生成など、工業分野で用いられている。
ほかにも、食品の人工調味料やpH調整剤に利用されることもある。「この分子の面白いところは、その手軽さにあります」とシュシャーニは言う。「サイズがとても小さく、少額ですぐに入手できて、非常に安上がりなんです」
シュシャーニの研究チームは、熱産生の間にどのような代謝物質が褐色脂肪細胞のなかに現れるかを、マウスを使って分析した。TCAサイクルで生成される、さまざまな化学物質などがこれに当たる。
その結果、細胞内には特に低温の環境下で、多くのコハク酸塩が見られることがわかった。加えて体内を流れる血液から、コハク酸塩分子をさらに集めるという、驚きの能力があることも発見した。
さらに、細胞はコハク酸塩を利用して活性酸素分子（ROS）を代謝・産生することもできる。これは本来なら奇妙なことだ。通常、活性酸素のような「フリーラジカル（遊離基）」は、細胞損傷を引き起こす原因であり、証拠だと考えられている。
しかし、実際には活性酸素がこの反応のカギを握っている。熱産生反応の間に活性酸素分子が存在するという思いがけない発見が、シュシャーニの研究チームの新発見に導いたのだ。
要するに、今回の研究が提示する核心は、褐色脂肪細胞における熱産生の活性化について、新たな発見があったということだ。「細胞にスイッチを入れるための、いわゆる標準的なメカニズムと、今回発見したメカニズムとは完全に別物です。つまり、細胞に手を加える際に、われわれが考える通常の方法は、この分子にはまったく作用しないということです」とシュシャーニは説明する。
また、論文ではコハク酸塩をさらに増やせば、この反応を促進できると述べている。ところが、シュシャーニの研究チームは当初、あまり気乗りしなかったという。「一般的にコハク酸塩は、TCAサイクルへの導入には望ましい分子だとは見なされていません。その理由は、どんな関連性があるかまだ不明瞭だからです。しかし、われわれの最初の発見のおかげで、ここまでたどり着くことができました」
肥満や糖尿病予防に役立つ可能性も
研究の次の段階として、この仮説を検証するマウスを使った実験が行われた。マウスにはカロリーの60パーセントが脂肪分という高脂肪質の餌と、コハク酸ナトリウムを含んだ飲み水が与えられた。
この結果について、論文には「強濃度に依存した抑制と、4週間にわたる高脂肪食による体重増加の反転」と示されている。別の言い方をすれば、シュシャーニが指摘するように、コハク酸塩は「脂肪の大幅な減少、ならびに肥満や糖尿病指数の上昇を防ぐという点において、目覚ましい効果があった」という。
コハク酸塩はほかの目的で大量生産されるため、「全身の代謝を操る非常に安価な方法になる可能性」があるとシュシャーニは言う。さらに詳しい研究が必要ではあるが、肥満や糖尿病の治療法になる可能性を秘めているというわけだ。
コハク酸塩には炎症を引き起こすという、別の性質もある。危険性がある刺激に対し、身体が対処する手助けをする“化学信号”として働いている。その刺激が本当に危険である、あるいは誤って危険だと判断された場合、炎症性疾患として症状に現れる。
しかし、褐色脂肪組織にはコハク酸塩を集める性質があるため、細胞が喘息やクローン病、潰瘍性大腸炎、結核、リューマチ性関節炎などの疾患と戦う、有効な対抗策となる可能性がある。つまり、褐色脂肪細胞が循環するコハク酸塩を溜める“シンク”として働き、免疫システムが反応して、症状の悪性化を防ぐことができるかもしれない。
「以前は知られていなかった炎症を抑えるというメカニズムを、これらの細胞がもっている可能性があるのかどうか、ここに大きな重要性が眠っています」と、シュシャーニは指摘する。その一方で、この説はあくまで「研究段階のもの」であり、「なぜ（このような効果が）得られるのかはまったく明らかになっていません」と付け加えた。
もちろん、注意すべき点はある。実験で使用したマウスは、初めから褐色脂肪をもっている必要があった。褐色細胞をもたないマウスの場合、コハク酸塩はなんの効果も生まなかった。自然に考えれば、これは人間にも当てはまるだろう。人間は年齢を重ねるごとに、体内の褐色脂肪の量が減少してしまう傾向がある。
それでもなお、シュシャーニはこの研究を続けることに意欲をみせている。これらの仮説が人間の肥満や糖尿病に、どのような相関関係をもつのか、今後もさらに実験を続けていくという。
「われわれにはマウスの実験で得た期待できる前臨床データがあります。人間の疾患にどの程度まで応用可能なのかを確かめるために、いまこそ研究をさらに進めていきたいと思っています」
RICHARD PRIDAY
(WIRED.jp)
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