94歳、女性、2型糖尿病、高血圧症、アルツハイマー型認知症のため当院入院中の患者です。血糖コントロールは最近少し悪化しており、シタグリプチンリン(ジャヌビア)(50mg)1錠 朝 内服にてHbA1c9.7となっています。特に問題無いく経過していましたが、第1病日の夜から38℃台の発熱があり、第2病日昼頃から38℃台の発熱に加えて意識レベルの低下(JCS200、閉眼、痛みにかすかに反応)、BP68/40(mBP49mmHg)、pulse132/分、SpO2 90%、呼吸数30/分、ショック状態となったため、宿直医がコールされました(この日は日曜でした)。qSOFA3点のため敗血症の疑いがありました。身体所見では両肺背側下肺野に吸気末期にcoarse crackle(2-5水泡音)を聴取しました。尿道カテーテルが挿入されており、カテーテル内の尿は肉眼的混濁は無し。 動脈血ガス(room air) pH7.40 PCO2 19.4 PO2 57.1 HCO3 12.1 SaO2 90.9% A-a DO2 69.4と 低酸素血症、代謝性アシドーシス+呼吸性アルカローシスを認めました。アニオンギャップはCl値が分からないため不明です。しかし高値は間違いないでしょう。
直ちに鼻カニューレで酸素3L/分を開始し、リンゲル液30ml/kg(約1L)の点滴を全開で始めました。病歴から感染症による敗血症でショック状態になっている、で間違いなさそうです。一応下大静脈をエコーでチェックしたところ、下大静脈径は吸気時虚脱、呼気時9mmで拡張してはいませんでした。かなり大雑把ですが心原性ショックや肺塞栓症、気胸、心タンポナーデなどの閉塞性ショックのような原因ではなさそうです。
敗血症の原因は、発熱、低酸素血症、下肺野にcoarse cracklesを聴取したため、よくある誤嚥性肺炎によるものでも矛盾はないと思われました。CVA打痛は意識障害のため評価困難ですが、尿は肉眼的には完全に透明で、混濁は見られないため腎盂腎炎の可能性は低いと思われました。腹部も問題なさそうです(患者はほとんど反応がないので分からないですが)。日曜日なのでこれ以上の検査は困難であり、痰も出ないので起因菌の特定も困難でした。血液培養の容器もちょうど切らしていたため、血培も困難です。しかし敗血症の疑いが濃厚なので速やかに抗菌薬を開始する必要があります。またショック状態なので万一にも抗菌薬を外すことは出来ません。このまま肺炎としてカルバペネムを投与で乗り切ろうと思いましたが、①敗血症を起こすほどの肺炎にしては低酸素血症がそれほど酷くない、②呼吸音減弱も痰もない、とにかく肺の所見に乏しい、③coarse cracklesは片側ではなく両背側に聴取されるため生理的な肺雑音の可能性があり、④発熱、sepsisの患者は肺炎でなくても呼吸状態が悪くなることがあること、⑤2型糖尿病があるため様々な感染症に罹患し易いことが考えられるため、改めて他の感染源を探してみました。
とはいえ休日のため検査はあまり出来ないので身体所見で探すしかありません。見て分かる皮膚所見から探しに行きました。見落としがちな背部や仙骨部の褥瘡やその感染症はありませんでした。糖尿病の患者さんと言えば「diabetic foot」という言葉がある通り、足にトラブルが起こることで有名です。足の感染症の所見を探したところ、左下肢膝内側に湿布によるという皮膚糜爛があり、周囲に僅かに発赤が見られました。左膝が、発赤はありませんが、わずかに腫脹しており、関節液の貯留が疑われました。
看護師に確認したところ、以前は関節の腫脹はなかったと言います。これは怪しいと思い、関節液穿刺を行ったところチョコレート色の膿様の関節液(?)が吸引されました。
所見を見つけたからと言って原因をこれだと決めつけるのは短絡思考ですが、おそらくこれで間違いなさそうです。直ちにドレーンを挿入しましたが、ドレーンは関節腔ではなく皮下に挿入されました。化膿性関節炎を疑いましたが、関節周囲の皮下膿瘍だったようです。
吸引した膿のグラム染色を行ったところ、グラム陽性連鎖球菌が観察されました。ブドウ球菌、グラム陰性菌は観察されませんでした。
ちょっとピンボケの写真で申し訳ありません。カメラマウント買わないといけませんね。
暫定診断は、皮膚糜爛から感染したグラム陽性連鎖球菌による皮下膿瘍、それによる敗血症です。膿のグラム染色でグラム陽性連鎖球菌が見られること、敗血症によるショックとなっていることから、β溶血連鎖球菌の毒素性ショック症候群(STSS)を疑いました。β溶連菌が相手なら抗菌薬は狭域のペニシリンが望ましいです。ただし肺炎の存在も捨てきれず、β溶連菌だけが原因だと100%の確証はありません。またショック状態であるため、治療を失敗したら後がありません。抗菌スペクトルは広域にすることにしました。ただし94歳という年齢と小柄な体格(体重約30kg)の割には前回の血液検査でクレアチニン値が1.2あり、eGFRは17.65ml/min/1.73m2と低値であり、糖尿病性腎障害が疑われるため、投与量は倍量にするところを通常量に減量し、メロペネム0.5g×2回/日で行うことにしました。またSTSSや敗血症による腎障害も予想されますのであまり過量には出来ません。グラム染色でブドウ球菌らしい菌は居なかったので(絶対に居ないという証明にはなりませんが)腎のことも考慮しバンコマイシンは加えませんでした。
STSSにはクリンダマイシンも加えた方がいいのですが、残念ながら当院には採用がありませんでした。しかしそれよりも膿瘍にはドレナージが何よりも大切であると判断しました。
敗血症の低血圧に対してはリンゲル液1000mlを急速輸液したところ1時間後にはBP70/47(mBP55mmHg) 、さらに輸液を続けたところBP95/56(mBP69mmHg) まで回復しました。輸液に対する反応は良いと思われました。
鑑別診断として壊死性軟部組織感染症(旧壊死性筋膜炎、最近名前が変わったようです)を考えました。皮膚の感染症でこれだけは見落としたくない疾患です。第3病日のLRINECスコア11)は6点で(5点以下はlow risk、6-7点はintermediate risk、8点以上はhigh risk)、疑いもありましたが、①あまり痛がっていない、②病変が左膝関節に限局している、③後付けの理由ですがドレナージと抗菌薬投与だけで改善したので、外科的デブリドマン必須の壊死性軟部組織感染症ではなかった、④排出した液が膿状であり、壊死性軟部組織感染症に特有の灰色の濁った液(dish water)ではないため、壊死性軟部組織感染症(壊死性筋膜炎)とは言えないと思われました。
壊死性軟部組織感染症(壊死性筋膜炎)では膿は普通見られず、切開すると皿を洗った後のような濁った灰色の排液が出てきます。これは皮下組織や脂肪組織が破壊されたもので、膿が形成されない理由は、細菌の外毒素で微小血管に血栓が形成され、この血栓のため白血球が消費されるために組織の白血球が少なくなるからです12)。ちなみに壊死性軟部組織感染症(壊死性筋膜炎)で強い疼痛が生じるのも、組織破壊が急速に進行するのも、この動脈血栓による血流の途絶が原因とのことです。
第4病日には体温も36℃台に解熱し、病状は安定しました。しかしメロペネムによると思われる痙攣が起こったため、抗菌薬をアンピシリン/スルバクタムに変更しました。高齢で糖尿病腎障害のある患者さんにカルバペネムの通常量はやはり過多だったようです。アンピシリン/スルバクタムに変更後は特に問題無く経過しました。
膿培養で後日Streptococcus agalactiae(B群β溶連菌)が報告されました。
今回の症例はβ溶連菌によるショックと診断出来ましたが、多臓器障害(腎障害、肝障害、ARDS、DIC、全身性斑状紅斑、軟部組織壊死)の所見は見られなかったので、診断基準は満たさず、STSSとは診断出来ませんでした。
推測ですが、輸液の蘇生やドレナージ、抗菌薬投与などの処置が早かったことが多臓器障害が見られなかった原因かも知れません。この症例は病院内で起こったため、普通の救急外来に来る患者よりも早く対処出来たと思われます。普通に家で起こった場合は処置が半日～1日は遅れるため、多臓器障害が出現していたかも知れません。
後述しますが、STSSの診断は①本来菌が居ない場所での菌の検出、②血圧低下、③複数臓器障害の3項目が大きな柱です。しかし本症例のように多臓器障害に至らない重症の連鎖球菌感染症も現実には存在しています。この場合、治療は同様ですが、診断名は違ってきます。
発熱と呼吸不全があっても、いつも肺炎とは限らない
発熱患者が頻呼吸で酸素飽和度の低下を伴っていても、すぐに肺炎と考えるのは短絡的です。ARDSとまでは行かなくても、発熱患者のSpO2が低下することは臨床上しばしば経験します。実際、「肺炎と思っていたら腎盂腎炎だった」「肺炎と思っていたら褥瘡感染だった」という声はよく聞かれます。
発熱、炎症による低酸素血症のメカニズムには換気血流比(V/Q)不均等、右→左シャント、肺胞低換気などが考えられます。発熱に伴って全身の組織で代謝が亢進し、酸素需要が増大すると、脈拍、心拍出量が増加し、肺血流量も増加します。肺静脈～肺毛細血管・間質を通過するまでの間にガス交換を終了しなければなりませんが，肺血流量の増加は肺毛細血管通過時間を短縮させるため，十分な拡散が行われない可能性があります。
肺血流量の増加がそれまで閉鎖していた肺毛細血管を開き（補充現象：recruitment phenomenon），換気血流の不均等をまねくことも考えられます。
頻呼吸による障害として1回換気量の減少，死腔率の増加などがあります。発熱時に呼吸促迫する場合，浅く速い呼吸となり，1回換気量が減少して，相対的に死腔換気率が増加し，肺血流量の増加の割には換気が不十分となり換気血流不均等が生じます13)。
また敗血症に呼吸不全を伴っていれば、ARDS(acute respiratory distress syndrome)の存在を意識することが重要です。ARDSは炎症疾患があった後に発症する肺障害による肺水腫、低酸素血症のことです。敗血症や多発性外傷にしばしば合併します。肺の炎症と透過性亢進があり、X-P上は肺水腫や両側肺浸潤影を示すが、心不全では説明がつかない呼吸不全です14)。
ARDSは単独の疾患ではなく、炎症、侵襲が原因で起こる肺障害の総称です。原因はこれまで60以上報告されていますが、原因として頻度の高い疾患は肺炎、誤嚥、敗血症、膵炎、熱傷などです。
ARDSの診断は2012年のベルリン定義によって行われています。ベルリン定義では
①発症：ARDSの原因から1週間以内
②画像：胸水、肺虚脱、結節影では説明がつかない両側浸潤影
③肺水腫の原因：心不全、循環血液量過剰では説明がつかない呼吸不全
④酸素化：最低でも5cmH2OのPEEPがかかっている状態で軽症(200<P/F≦300)、
中等症(100<P/F≦200)、重症(P/F≦100)
の4つの項目でARDSの診断を行います。
ARDSの治療としては、現在のところ有効な方法や薬剤は確認されていません。原疾患を治療し、炎症反応を落ち着かせることが何よりの治療法です。
今回の症例では若干の呼吸不全は見られましたが、胸部X-P上で肺水腫は見られず、ARDSとまでは言えないと思われました。
連鎖球菌の分類
連鎖球菌は血液培地へのコロニーの溶血性でα、β、γと分類します。γ溶血性はコロニー周辺が溶血しないグループで、腸球菌などが含まれます。α溶血性はコロニーの周囲に不完全な緑色の溶血環を作るグループで病原性が弱く、緑色連鎖球菌とも呼ばれます。主に亜急性の感染性心内膜炎の起炎菌となります。ただし肺炎球菌は例外的にα溶血性ですが非常に強い病原性を示します。β溶血性はコロニーの周囲に完全な透明の溶血環を作る連鎖球菌で、ヒトに対する病原性が非常に強く、ときに致死的な感染症を引き起こします。ただしありふれた常在菌でもあり、人の皮膚や粘膜に定着しています。β溶連菌はさらにA群、B群、C群、G群などに分類されます。
STSS (Streptococcal Toxic Shock Syndrome) 連鎖球菌毒素性ショック症候群
STSSは通常、β溶連菌の軟部組織感染症に続発して起こります。蜂窩織炎や皮下膿瘍、壊死性軟部組織感染症(壊死性筋膜炎)より発症し、血圧低下、多臓器不全を引き起こし、死に至る可能性の高い重篤な疾患です。
β溶連菌の中でもA群β溶血連鎖球菌などは小児の咽頭炎を起こす病原菌として知られている、ありふれた常在菌、病原菌です。しかし時に進行の早い劇症型感染症(壊死性筋膜炎など)を引き起こし、致死的になり得ます。俗に人食いバクテリアとも呼ばれ、一時期マスコミを騒がした菌です。このβ溶連菌による重症感染症自体は19世紀ごろから産褥熱として知られていました1)。ただしβ溶連菌による重症感染症が独立した疾患概念としては存在していなかったようです。
β溶連菌による重症感染症としては、1987年にアメリカで最初に報告され、続いてヨーロッパや日本でも報告されるようになりました。日本では1992年に最初の症例が報告され、毎年患者の報告数が増加しています。死亡率は30%以上にもなる致死率の高い感染症です2)。
当初はA群β溶連菌によって起こるとされていましたが、B群、C群、G群でも報告があり3)、病原性の強いβ溶連菌ならどれでも原因となりうるようです。(本症例もA群ではなくB群によるものでした。)
この疾患は通常、軟部組織感染症から始まります。Stevensらの報告4)によると、STSSの約35%は皮膚からの、約20%は膣、咽頭粘膜からの感染で、残り45%は侵入部位不明です。感染後、蜂窩織炎や皮下膿瘍、壊死性軟部組織感染症(壊死性筋膜炎)より発症し、血圧低下、多臓器不全を引き起こします。重症化の機序は細菌の作り出す毒素、サイトカイン等の説がありますが、詳細は不明です。
診断基準としてはCDC 2010 Case Definitionがあります5)。①成人で収縮期血圧90mmHg以下、②多臓器不全2項目以上(腎機能障害、肝機能障害、凝固障害、ARDS、全身浮腫、腹水、全身性斑状紅斑、軟部組織壊壊死)、③A群β溶連菌の分離。ただし前述のようにB群やG/C群溶連菌の報告もあり、β溶連菌なら何でもSTSSを起こします6)。
治療はまず敗血症hour-1 bundleに基づいて晶質液30ml/kgの急速輸液(Fluid Resuscitation:輸液の蘇生)を行います7)。計算上、体重30kgの患者なら1L弱です。平均血圧65mmHg以上を目標に行います(平均血圧＝拡張期血圧+〔収縮期血圧-拡張期血圧〕/3)。この「輸液の蘇生」は以前は「やる」施設は結構ガンガン輸液していたようですが、さすがに肺水腫や浮腫の弊害が多いので、最近は控え目にする流れのようです。輸液量は4ml/kgでいいという報告もあります。
平均血圧65mmHgを保てなければノルアドレナリンを使用します。詳しくは敗血症治療について参照して下さい。
抗菌薬の投与はβ溶連菌のみが起因菌と分かっていれば、教科書的にはペニシリンGとクリンダマイシンです9)。しかし壊死性軟部組織感染症(壊死性筋膜炎)などはβ溶連菌単一感染は全体の1/3しかなく、腸内細菌との混合感染が2/3を占めます10)。それでなくてもショック状態の患者さんに最初から狭域ペニシリンを使うのは少々リスクが高いと思われます。通常はカルバペネムなどのスペクトルの広い抗菌薬が選択されると思います。
ちなみにクリンダマイシンを加えるのはイーグル効果を避けるためです。イーグル効果とは、MICを超える高濃度のβラクタムが投与されると細菌の分裂がストップしてしまい、分裂時に効果があるβラクタムの効果が無くなることを言います。クリンダマイシンはマクロライドの親戚にあたる抗菌薬でリンコマイシン系に分類されます。その機序はマクロライド同様、細菌の50Sリボゾームに結合して蛋白合成を阻害することです。クリンダマイシンにはイーグル効果は見られません。また細菌の毒素の合成を止めるためSTSSの治療に有利だと言われています。
STSSは通常軟部組織の感染症から起こります。このため原疾患を特定し、それに対する外科的治療を行うことが何よりも重要になります。膿瘍に対してはドレナージ、壊死性軟部組織感染症(壊死性筋膜炎)に対してはデブリドマン、肢切断などの外科的処置が必要になることが多くなります。
STSSは5類感染症であるため、診断した医師は7日以内に保健所に届出る義務があります。今回の症例は多臓器不全が見られずSTSSの診断基準は満たさなかったため、届け出は行っていません。
参考文献
1)Lancefield RC. THE SEROLOGICAL DIFFERENTIATION OF PATHOGENIC AND NON-PATHOGENIC STRAINS OF HEMOLYTIC STREPTOCOCCI FROM PARTURIENT WOMEN. J Exp. Med. 1935;61:335-49.
2)https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/341-stss.html 国立感染症研究所細菌第一部 池辺忠義 著
3)Takahashi T, Kimioko Ubukata, et al. Invasive infection caused by Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis: characteristics of strains and clinical features. J infect Chemother, 17:1-10, 2011.
4)Stevens DL, et al. Severe group A streptococcal infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. NEJM 1989;321:1-7.
5)https://www.cdc.gov/groupastrep/diseases-hcp/Streptococcal-Toxic-Shock-Syndrome.html
6)http://www.iph.osaka.jp/s008/020/010/030/beta/20180326151226.html
7)https://www.sccm.org/SurvivingSepsisCampaign/Guidelines/Adult-Patients
8)内科当直医のためのERのTips 257-260 三輪書店 安藤裕貴 著
9)レジデントのための感染症診療マニュアル 818-819医学書院 青木眞 著
10)感染症内科ただいま診断中! 352-353中外医学社 伊藤直哉 著
11)Wong CH, Khin LW, Heng KS, et al. The LRINEC (Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis) score: a tool for distinguishing necrotizing fasciitis from other soft tissue infections. Crit Care Med. 2004 Jul;32(7):1535-41.
12)Dennis L. Stevens, Amy E. Bryant. Necrotizing Soft-Tissue Infections. NEJM 2017;377:2253-2265.
13)発熱時の低酸素血症 日本医事新報 No.4707 p61 吉田和史、寺本信嗣 著
14)Dr.竜馬のやさしくわかる集中治療 循環・呼吸編 羊土社 田中竜馬 著