先日久しぶりに21-OH欠損の紹介が来たので。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2404656
#クラニセルフォントの成人先天性副腎過形成における第3相試験
**著者**: Richard J. Auchus, M.D., Ph.D., Oksana Hamidi, D.O., Rosario Pivonello, M.D., Ph.D., Irina Bancos, M.D., Gianni Russo, M.D., Selma F. Witchel, M.D., Andrea M. Isidori, M.D., Ph.D. 他13名、CAHtalyst成人試験調査チーム
**発表日**: 2024年6月1日
**DOI**: 10.1056/NEJMoa2404656
要旨
**背景**
古典的21-ヒドロキシラーゼ欠損症型先天性副腎過形成（CAH）患者の副腎不全は、グルココルチコイド補充療法で治療されます。副腎由来のアンドロゲン過剰を制御するためには、通常生理的な量を超えるグルココルチコイド投与が必要であり、これによりグルココルチコイド関連の合併症を引き起こしやすくなります。クラニセルフォントは、経口のコルチコトロピン放出因子1型受容体拮抗薬であり、CAH患者を対象とした第2相試験ではアンドロステンジオンのレベルを低下させました。
**方法**
この第3相試験では、CAHの成人患者を2:1の比率でランダムにクラニセルフォントまたはプラセボを24週間投与しました。4週間にわたって安定したレベルでグルココルチコイド治療を維持し、アンドロステンジオンの値を評価した後、グルココルチコイドの投与量を減らし、20週間にわたり最適化して、アンドロステンジオンの制御（ベースライン値の120%以下または基準範囲内）を維持する最低のグルココルチコイド量を達成しました。主要な有効性評価項目は、アンドロステンジオンの制御を維持しながら、ベースラインから24週目までの日次グルココルチコイド投与量の変化率でした。
**結果**
ランダム化された182人の患者（クラニセルフォント群122人、プラセボ群60人）は全員24週間の解析に含まれ、不足データの補完が行われました。176人（97%）は24週目まで試験に残りました。ベースライン時の平均グルココルチコイド投与量はヒドロコルチゾン換算で1日あたり体表面積平方メートルあたり17.6 mg、平均アンドロステンジオンレベルは620 ng/dLで高値でした。24週目におけるグルココルチコイド投与量の変化（アンドロステンジオンの制御を伴う）は、クラニセルフォント群で-27.3%、プラセボ群で-10.3%（最小二乗平均差、-17.0パーセンテージポイント；P<0.001）でした。生理的なグルココルチコイド投与量（アンドロステンジオンの制御を伴う）は、クラニセルフォント群の63%およびプラセボ群の18%で報告されました（P<0.001）。4週目において、クラニセルフォントでアンドロステンジオンレベルは-299 ng/dL低下し、プラセボでは45.5 ng/dL増加しました（最小二乗平均差、-345 ng/dL；P<0.001）。疲労と頭痛が両群で最も一般的な副作用でした。
**結論**
CAH患者において、クラニセルフォントの使用は、アンドロステンジオンレベルの評価後、プラセボに比べて平均日次グルココルチコイド投与量のベースラインからの減少、特に生理的範囲への減少が大きくなりました。（Neurocrine Biosciencesの資金提供；CAHtalyst ClinicalTrials.gov番号、NCT04490915）
クラニセルフォント（Crinecerfont）は、コルチコトロピン放出因子1型受容体（CRF1受容体）の経口拮抗薬です。この薬剤は、特に古典的21-ヒドロキシラーゼ欠損症型先天性副腎過形成（CAH）の治療に用いられています。CAHは、副腎皮質ホルモンの生成に欠損がある遺伝性疾患であり、副腎アンドロゲンの過剰分泌を引き起こします。
グルココルチコイド補充療法は通常の治療法ですが、副腎アンドロゲンの過剰を制御するためにはしばしば高用量が必要で、これがグルココルチコイド関連の合併症を引き起こします。クラニセルフォントは、CRF1受容体をブロックすることで副腎アンドロゲンの生成を抑制し、患者が必要とするグルココルチコイドの量を減らすことができるとされています。これにより、患者の生活の質を向上させ、副作用のリスクを低減することが期待されています。
