PPIはクロピトグレルと併用しても虚血イベントを増やさない？

Medscapeの記事を紹介します。

【サマリー】FDAでは2009年にPPI はクロピトグレルの作用を減弱する可能性があると言う基礎研究の知見から併用に警告を発していたが、近年の４つのRCTによるメタ分析では急性冠症候群後の標準療法にオメプラゾールを加えた場合、プラセボと比較して虚血イベントの発生に有意差はなく、消化管出血を有意に減じたと報告されている。

Clopidogrel-PPI Interaction Questioned in Meta-analysis

メタアナリシスで疑問視されたクロピドグレル-PPI相互作用

January 27, 2015

https://www.medscape.com/viewarticle/838789?src=sttwit

DURHAM, NC — There is a disconnect between results derived from observational studies examining the safety of using proton-pump inhibitors (PPIs) with dual antiplatelet therapy and the results obtained from randomized, controlled clinical trials, according to a new meta-analysis^[1].

2つの抗血小板療法を併用したプロトンポンプ阻害薬（PPI）の安全性を検討した観察研究から得られた結果と、無作為化された制御臨床試験から得られた結果の間には断絶があります。 ]。

Among 30 observational studies, investigators report that patients treated with aspirin and clopidogrel for unstable angina/NSTEMI who received concomitant treatment with a PPI had a significantly increased risk of adverse cardiovascular outcomes compared with patients who received dual antiplatelet therapy alone.

30人の観察研究の中で、PPIを併用した不安定狭心症/ NSTEMIでアスピリンとクロピドグレルを投与した患者は、抗血小板単独療法を受けた患者と比較して有害な心血管疾患のリスクが有意に高かったと報告している。

In contrast, there was no significant difference in ischemic outcomes in patients treated with dual antiplatelet therapy and omeprazole compared with dual antiplatelet therapy and placebo in four randomized clinical trials. Treatment with omeprazole, the only PPI tested in randomized trials, did result in a significant reduction in gastrointestinal bleeding.

対照的に、二重抗血小板療法およびオメプラゾールで治療した患者における虚血転帰は、二重抗血小板療法およびプラセボと比較して4回の無作為化臨床試験で有意差がなかった。 無作為化試験で試験した唯一のPPIであるオメプラゾールによる治療は、消化管出血を有意に減少させた。
 

"Although a net-clinical-benefit analysis was not performed, these data suggest that omeprazole and clopidogrel can be safely coadministered," according to lead investigator Dr Chiara Melloni (Duke University Medical Center, Durham, NC) and colleagues. "These findings, all based on randomized trials, call into question the Food and Drug Administration warning against the concomitant use of clopidogrel and omeprazole."

リード医のChiara Melloni博士（デューク大学メディカルセンター、ノースカロライナ州ダーラム）によると、「ネット・メディカル・メリット分析は行われなかったが、これらのデータは、オメプラゾールとクロピドグレルを安全に共投与できることを示唆している。 「これらの知見は、すべて無作為化試験に基づいており、クロピドグレルとオメプラゾールの同時使用に対する食品医薬品局の警告を疑問視する」と語った。

In 2009, the FDA issued a public-health warning about the possible interaction between clopidogrel and omeprazole. The alert stated that when the two drugs are taken together, the effectiveness of clopidogrel is reduced. "Patients at risk for heart attacks or strokes who use clopidogrel to prevent blood clots will not get the full effect of this medicine if they are also taking omeprazole," according to the FDA.

2009年、FDAは、クロピドグレルとオメプラゾールとの相互作用についての公衆衛生上の警告を発した。 警報は、2つの薬物を一緒にとると、クロピドグレルの有効性が低下すると述べている。 「オメプラゾールを服用している場合、クロピドグレルを使用して血栓を予防する心臓発作または脳卒中のリスクがある患者は、この薬の効果を完全に得ることはできない」とFDAは述べている。

Boxed Warning Should Be Removed, Says Editorialist

While the researchers say the results of the meta-analysis, which are published in the January 2015 issue of Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, warrant another randomized, controlled clinical trial to determine whether there truly is an interaction between clopidogrel and omeprazole or other PPI inhibitors, Dr Peter Berger (Geisinger Medical Center, Danville, PA) doesn't believe such study is needed.

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研究者らは、2015年1月のCirculation：Cardiovascular Quality and Outcomesに掲載されたメタアナリシスの結果は、クロピドグレルとオメプラゾールまたは他のPPIとの相互作用が本当にあるかどうかを決定する、 Peter Berger博士（Geisinger Medical Center、PA、Danville）は、このような研究が必要であるとは考えていない。

In an editorial^[2], Berger makes the case that the observational studies are "hopelessly confounded" and that physicians should accept the randomized trial evidence. He points out there were concerns about an interaction between clopidogrel and statins, as well as concerns about clopidogrel and calcium-channel blockers, based on observational studies. These concerns were alleviated when randomized trials were performed. Regarding the PPI-clopidogrel interaction, Berger points out that the ischemic-event curves in the randomized trials are "virtually superimposable."

Bergerは、編集者の論文[2]において、観察研究が「絶望的に混乱している」というケースを作り、医師は無作為化された試験の証拠を受け入れるべきであるとしている。 クロピドグレルとスタチンの相互作用、ならびにクロピドグレルとカルシウムチャネル遮断薬の関心が観測研究に基づいて懸念されていることを指摘しています。 これらの懸念は、ランダム化試験が実施されたときに緩和された。 Bergerは、PPI-クロピドグレルの相互作用に関して、ランダム化試験における虚血イベント曲線は「事実上重ね合わせることができる」と指摘している。

"What does seem clear, however, is that warnings about the coadministration of PPIs with clopidogrel ought be removed," he writes.

As reported by heartwire at the time, cardiologists were surprised, even "shocked," by the 2009 FDA warning. The warning was based on mechanistic in vitro studies showing a significant interaction between clopidogrel and omeprazole on the amount of clopidogrel active metabolite formed and the degree of platelet aggregation. These studies showed that pantoprazole had less of an interaction with clopidogrel.

しかし、明らかなのは、PPIとクロピドグレルとの同時投与に関する警告が取り除かれるべきだということです。
当時の心臓ワイヤーで報告されたように、心臓病専門医は2009年のFDAの警告で「驚いた」と驚いた。 この警告は、形成されたクロピドグレル活性代謝産物の量および血小板凝集の程度に対するクロピドグレルとオメプラゾールとの間の有意な相互作用を示す機械的インビトロ研究に基づくものであった。 これらの研究は、パントプラゾールがクロピドグレルとの相互作用が少ないことを示した。

In 2010, however, the COGENT randomized clinical trial was published in the New England Journal of Medicine. As reported by heartwire at that time, investigators observed no clinical interaction between omeprazole and clopidogrel. Treatment with omeprazole significantly reduced the risk of gastrointestinal bleeding, but there was no increased risk of cardiac events, including MI or need for coronary revascularization, among patients treated aspirin, clopidogrel, and omeprazole.

しかし、2010年には、COGENTの無作為化臨床試験がNew England Journal of Medicineに掲載されました。 当時、心臓ワイヤーによって報告されたように、研究者らは、オメプラゾールとクロピドグレルとの間に臨床的相互作用は観察されなかった。 オメプラゾールによる治療は、消化管出血のリスクを有意に減少させたが、アスピリン、クロピドグレルおよびオメプラゾールを治療した患者の間で心筋梗塞または冠動脈再建術の必要性を含む心臓事象のリスクは増加しなかった。

Systematic Review of Published Studies

In their review of the data, Melloni and colleagues graded the strength of the evidence and estimated the effect on various clinical end points, including all ischemic events, all-cause mortality, cardiovascular mortality, MI, coronary revascularization, and stroke.

公開された研究の体系的なレビュー
Melloniらはデータのレビューにおいて、虚血性事象、全死因死亡率、心血管死亡率、MI、冠動脈再建術および脳卒中を含む様々な臨床エンドポイントへの影響を推定し、証拠の強さを評価した。

Regarding the composite ischemic end point at one year, the randomized-trial data showed no signal of harm in patients treated with omeprazole and dual antiplatelet therapy, while the observational data suggested that patients treated with omeprazole had a 35% increased risk of ischemic events. The strength of the evidence was rated low, with investigators stating, "The discrepancy between the randomized clinical trials and observational studies makes it difficult to draw a firm conclusion about the effect."

観察されたデータは、オメプラゾールで治療された患者が虚血性事象のリスクが35％増加していることを示唆したが、無作為試験データは、オメプラゾールおよび二重抗血小板療法で治療した患者において有害なシグナルを示さなかった。 治験責任医師は、「無作為化臨床試験と観察研究との間の相違が、その効果についての確固たる結論を引き出すことを困難にする」と述べている。

Regarding all-cause mortality at one year, the randomized trials showed no effect when omeprazole was added to therapy, but the observational data suggested there was a trend toward increased risk. When MI and all-cause mortality were assessed, the observational data showed a significant 27% increased risk in events among patients taking omeprazole. For nonfatal MI at one year, the observational data suggested a significant 33% higher risk among omeprazole-treated patients, while the randomized data showed no effect. The data were graded as low or moderate in strength.

1年後の全死因死亡率に関して、オメプラゾールを治療に加えた場合、無作為試験で効果は認められなかったが、観察されたデータによればリスクが増加する傾向があることが示唆された。 MIおよび全死因死亡率が評価されたとき、オメプラゾールを服用している患者の間で、観察データは事象において有意に27％のリスク増加を示した。 非致死的MIの1年間の観察データは、オメプラゾール治療患者の33％の有意なリスクを示唆したが、無作為化データは効果を示さなかった。 データは、強度が低いかまたは中程度であると評価された。

Berger agrees that certain PPIs block the ex vitro inhibition of aggregation and reduce clopidogrel's active metabolite, but the data do not suggest they reduce the efficacy of clopidogrel in terms of preventing ischemic outcomes.

Bergerは、特定のPPIがex vitroでの凝集阻害を阻止し、クロピドグレルの活性代謝物を減少させることに同意していますが、虚血性転帰の予防に関してクロピドグレルの有効性を低下させるとは示されていません。

In the editorial, Berger says another important message is being lost amid the confusion. Clinical trials testing PPIs with aspirin or aspirin and clopidogrel have shown fewer gastrointestinal adverse effects with the PPIs and fewer patients stopping their antiplatelet therapy. The more appropriate concern might be that PPIs are too infrequently administered with these drugs rather than prescribed too much or at all.

ベルガー氏は、編集長は、混乱の中で別の重要なメッセージが失われていると述べている。 アスピリンまたはアスピリンおよびクロピドグレルを用いたPPIの臨床試験では、PPIによる消化管の副作用が少なく、抗血小板療法を止める患者が少なくなっています。 より適切な懸念は、PPIが過度に処方されるのではなく、あまりにも頻繁に投与されないことである。

Melloni reports no relevant financial relationships; disclosures for the other coauthors are listed in the paper. Berger reports research grants from Lilly, Sanofi, and Bristol-Myers Squibb.

Melloniは関連する財務関係はないと報告している。 他の共著者の開示は論文に記載されている。 Bergerは、Lilly、Sanofi、Bristol-Myers Squibbの研究助成金を報告しています。