ハダカデバネズミは、アフリカ東部に生息するネズミの一種で、
平均寿命は約30歳と長寿です。
老化細胞がたまりにくく、生きている間はほぼ完璧な健康を
維持し、あらかじめ定められた時がくると突然死を迎えます。
健康で元気に暮らすためには何に気をつければいいのか。
生命科学者で大阪大学大学院の吉森保教授は「老化は避け
られないことだと思われがちだが、最近の研究ではヨボヨボ
になることなく寿命を終えられる可能性が指摘されている。
これには『オートファジー』と呼ばれる機能が深く関わって
いる」という――。
「体力が衰える」「顔がシワシワになる」「走れなくなる」
「病気になりやすくなる」。全て正解です。
一言で定義すると、「死亡率が上がること」と考えると
わかりやすいでしょう。
「なぜ歳をとると、ヨボヨボになるの？」と聞かれたら??
おそらく多くの人は「生き物は全て歳をとると体が衰える。
老化は必然で誰もが避けられない」と答えるのではないで
しょうか。
残念ながら、それは間違っています。というのも、ここ
30年ほどで「生き物の老化は必然」の常識は大きく塗り
替えられてきたからです。
「老いは避けられる」という認識が研究者の間では広まって
います。 信じられないかもしれませんが、これは生き物と
しては決しておかしなことではありません。
なぜかというと、老化しない生き物が存在するからです。
歳をとってもなぜか若々しい生き物がいるのです。 例えば、
ハダカデバネズミというネズミの一種やアホウドリは生きて
いる間、ほぼ完璧な健康を維持し、あらかじめ定められた
時がくるといきなり死にます。
インドの動物園で飼育されていたアドワイタという名前の
アルダブラゾウガメは、死亡時に若いカメと見た目はまっ
たく遜色そんしょくありませんでしたが、なんと250歳
でした。
見た目が若いまま、突然死ぬわけです。
老化はいまだに解き明かされていない大きな謎 このように
老化しない生き物がいるということは何を意味している
でしょうか。人間を含めて他の多くの生き物はわざわざ
老化しているといえるでしょう。
何しろ細胞には恒常性を維持するための仕組みが、オート
ファジー［細胞が自らの一部を分解する作用（自食作用）］
を含め色々備わっているのです。
なぜ老化するのかは、いまだに大きな謎です。
人間は老化のスピードが早いのも特徴です。例えば子孫を
残すという観点では人間は20～30代での生殖活動が大半です。
男性の場合は70歳で子どもをつくる人もたまにいますが、
ほとんどいないのが実情です。
ところが、死ぬ間際まで生殖活動を続ける生き物はいくらでも
います。 人間に近い生き物では、サルは妊娠できる期間が長い
ことで知られています。サルの種類にもよりますが、平均寿命が
二十数歳にもかかわらず、二十歳を超えても出産します。
子育ての経験があることから、年寄りサルの方が若いサルより
モテるのは有名な話です。若い方がモテるのは人間くらいです。
つまり、老化は必然ではなく、多くの生き物は理由がはっきり
しないものの、老いることを選びました。そして、人間は老い
を非常に積極的に選んだ存在である可能性が高いです。
死は避けられないにしても、人間もアホウドリやハダカデバ
ネズミのように死ぬ直前まで若く元気なままであるように、
生命科学の力でできないかと考えています。そして、その
カギを握るのがオートファジーなのです。
結論からいいますと、ヨボヨボにならないためにはオート
ファジーが活性化すると老化を防げる可能性が高まります。
驚かれるかもしれませんが、どうしたら生き物の寿命が
延びるかは、わかってきています。ここでは大きく5つ
紹介します。
最も有名なのが、カロリー制限です。
言葉から想像できるように、カロリー制限は一食ずつの
摂取カロリーを減らしたり、食べすぎた時はお腹が空すい
てから食べるといった「プチ断食」です。
食事を全くとらないと当然飢え死にしますので、通常の
食事量より減らして活動できる程度のカロリーに下げます。
そうすると、寿命が延びます。マウスやサルですでに実験
されています。
なぜ中国の宦官は20年も長生きだったのか
少し専門的になりますが、他にはインスリンシグナルの抑制
があります。インスリンは情報伝達に欠かせないホルモンの
ひとつです。これをあえてあまり働かないようにすると寿命
が延びます。
TORシグナルも抑えた方が寿命は長くなるといわれています。
TORとはラパマイシン標的たんぱく質と呼ばれるたんぱく質で、
細胞の成長や代謝を制御しています。これはないと困りますが、
やや抑制した方が寿命にはプラスです。
興味深いのは生殖細胞の除去です。生殖と寿命は非常に深い
関係にあります。子どもを産むと、死ぬ生き物は少なくあり
ません。「もう役割は終わったから死んでいいよ」とばかり
に死んでしまいます。
だからなのか、生殖細胞を取り除いてしまうと長生きします。
子どもをつくれないから、なかなか死ななくなります。これ
はいろいろな動物実験で証明されています。
そして、この生殖細胞の除去は人間でも例があります。宦官
かんがんです。 中国や朝鮮の宮廷に仕えた宦官は生殖機能を
後天的にとりのぞいてしまいます。
彼らは、40代後半から50代前半で亡くなる男性が多かった
頃に平均して70歳まで生きたとの記録もあります。生殖機能
の喪失が長寿化の一因となっている可能性があるわけです。
ほかにも細胞の「工場」でエネルギーをつくるミトコンドリア
の機能を抑えると長寿化するとの指摘もあります。 専門家は
寿命延長経路と呼んでいます。
興味深いのは、全てに共通するのは、どれもが必要な機能だけれ
ども、機能は抑えた方がいいという結論です。
元気がありすぎると長生きできないわけです。省エネで低空飛行
が長生きの秘訣ひけつなのかもしれません。ただ、これらはいず
れも「なぜか」ははっきりしていません。
例えば、生殖細胞の除去によって長寿化するのは、体の持つ
エネルギーは限られているから、生殖機能を維持するか、その
他の機能を維持するかのどちらかに使われるからではないかと
思う人もいるかもしれませんが、そんな単純な話ではなさそ
うです。
そして、ここで挙げた5つの経路は互いに関係性もありません。
カロリー摂取の抑制と生殖細胞の除去には関係性はなく、連動
して起きているわけでもありません。
ただ、寿命を決定する理由がばらばらでも、一部の研究者は
共通点があるのではないかと考えそれを探しました。それが
オートファジーの活動でした。
例えば、カロリー制限によってオートファジーが活性化します。
飢餓になった場合に栄養を補給するために細胞内を分解するの
がオートファジーの第1の役割なので、それと同じ仕組みで
オートファジーが活性化するのかもしれません。
線虫を使って実験してみたら…
インスリンシグナルもTORシグナルも抑制されるとオートファジー
が活性化しますし、生殖細胞の除去やミトコンドリアの機能抑制も
同様です。
ですから、「オートファジーが寿命を延ばすには重要かも」と
考えられるわけです。これは、実際に実験結果があります。
実験には線虫が使われました。
あまり馴染みがないかもしれませんが、ギョウ虫の親戚しんせき
です。線虫は寿命が一カ月程度なので寿命の実験によく使います。
寿命が縮んだ、延びたがわかりやすいからです。
実験で線虫にカロリー制限をしたら寿命は延びたのですが、カロリ
ー制限してもオートファジーが機能しないように遺伝子を操作した
ら、寿命が延びなくなりました。
これにより、寿命の延長にオートファジーが必要だとわかりました。
この際、オートファジーを活性化させる成分としてはウロリチンが
報告されています。
ウロリチンはザクロやベリーなどに含まれます。 もうひとつ、
わかっていることがあります。線虫やハエやマウス、そして
ヒトでも、加齢とともにオートファジーの機能は低下すると
いうことが示されました。
つまり、「オートファジーがないと延びていた寿命が縮んでしまう」
「オートファジーは歳をとると減ってしまう」ということがわかり
ました。
そしてオートファジーが歳と共に減るのは、細胞の中に「ルビコン」
と呼ばれるたんぱく質が増えることが原因であることを突き止めました。
ルビコンはオートファジーのブレーキ役のような存在です。「脂っこい
食事はオートファジーには悪い」と過去にもお伝えしてきましたが、
脂っこい食事もルビコンを増加させオートファジーの低下をもたらします。
このルビコンが今、オートファジー研究のひとつのカギとなっています。
「オートファジーの低下を防いだら寿命がどうなるか」の実験もあります。
この実験結果はこれからの健康の常識を大きく変えることにもなるはずです。
まず、遺伝子操作でルビコンをなくしてしまった線虫やハエの寿命は
オートファジーが活発化することで、平均20％延びました。
今の日本人だと20％延びたら平均寿命は100歳を超えます。 もちろん、
この結果に至るまでに紆余曲折うよきょくせつはあったのですが、
80歳でフルマラソンを完走するのも夢じゃない・・・
さて、ルビコンを抑えることで寿命の延長がわかっただけでなく、
予想外の結果もわかっています。
シャーレの中で線虫がゴニョゴニョ動いているのをビデオで撮影して、
あとでどれだけ動いたかを測定してグラフにしました。
そうすると、ルビコンのない線虫は老いてもゴニョゴニョ動き続けて
いました。通常の線虫の2倍は動いていました。これは人間でしたら、
80歳くらいなのにフルマラソンを平気で走ってしまうような衝撃です。
これがなぜ衝撃的かというと、老化の特徴のひとつには運動量の低下
があるからです。 ルビコンを抑えると、老いてもとてもよく動いた
ということは、オートファジーを維持できれば、高齢になっても若い
頃の体の機能を保てる可能性が高いわけです。
つまり、生き物はルビコンをコントロールできれば寿命も延び、
老化を食い止められる可能性が示されたのです。
もちろん、人間の場合、線虫のようにルビコンを操作できません
（将来は薬でできるようになるかもしれませんが）。ただ、これま
で見てきたようにオートファジーは活性化できます。
ルビコンがあっても、高齢になって低下したオートファジーを
再活性化することも可能です。
一方、老化を食い止められるからといって、食い止める必要があるの
かというのは非常に重要な問題です。
「老化は自然なのにそれに逆らうのか」「ちょっと不自然では」など
いろいろ意見はあると思いますが、今、日本では寝たきりや認知症が
非常に増えています。医療費の国家財政の圧迫も社会問題になって
います。
解決策としては、死ぬ間際まで元気でいてもらうしかありません。
医療費の問題を抜きにしても、誰だって寝たきりで生きたくないです。
大半の人は本音では健康で長生きしたいはずです。
老化の最大の特徴はさまざまな病気にかかりやすくなることです。
当然、重症化しやすくなりますし、死亡率も高まります。
オートファジーによって健康寿命が延びるということは高齢になって
も病気にかかりにくくなることでもあります。
哺乳類の場合は老化すると必ず病気になります。
それならば、ルビコンを抑えてオートファジーを維持すると加齢に
伴ってかかりやすい病気にかかりにくくなることがわかってきています。
加齢に伴ってかかりやすい病気を「加齢性疾患」といいます。例えば、
認知症の原因となるパーキンソン病や高齢者の失明原因として最も多い
加齢黄斑変性、骨折しやすくなる骨粗しょう症などがあります。
オートファジーを低下しないようにしたマウスの実験では、実際に
これらの加齢性疾患にかかりにくくなる結果が出ています。
あくまでもマウスの実験ですが、同じ哺乳類ですので、人間の場合
でもオートファジーを活性化することで、加齢性疾患を抑えること
にもつながる可能性がきわめて高いでしょう。
オートファジーは免疫力を上げてくれます。
細胞内に侵入してきた病原体を捕捉ほそくして分解できますし、
ウイルスなどの病原体に対する抗体を作る免疫細胞や病原体を殺す
免疫細胞の能力の維持に働いています。
ただ、高齢者になるとオートファジーが低下するため、そういった
免疫力が弱まります。 そうなると感染症に弱くなり、肺炎などの
炎症が命の危機にもつながりかねません。ワクチンも効きにくく
なります。
老化した人間の抗体をつくる細胞に、納豆などに含まれるスペルミジン
（オートファジーを活性化させる成分）をかけたところ、オートファジー
が亢進こうしんして、抗体をつくる力が回復したという実験もあります。
オートファジーの活性化は、感染症への抵抗力を高める可能性があります。
また、スペルミジンは、歳をとって低下したがんに対する免疫を回復させ
ます。これはオートファジーを介した効果なのかはまだわかっていませんが、
その可能性が高いと考えています。
脂っこい食べ物を食べすぎると、オートファジーの働きにブレーキがかかり、
脂肪肝になります。脂肪肝の他にも動脈硬化や糖尿病（糖尿病の95％を占め
る2型）もオートファジーと関係があります。
例えば、インスリンを分泌する脾臓ひぞうの特定の細胞でオートファジー
に必要なたんぱく質の遺伝子を破壊したマウスはインスリンが出にくく
なり糖尿病になりました。
加齢性疾患 パーキンソン病などの神経変性疾患や骨粗しょう症、加齢
黄斑変性、腎臓の線維症などはオートファジーを活性化することで抑制
できる可能性が高いでしょう。
肝臓がん 肝臓でオートファジーが働かないマウスはがんになるという
報告があります。この実験からはオートファジーが肝臓がんを防いでい
る可能性が高いといえます。
ちなみに、ほかの臓器でオートファジーの機能を止めてもがんにはあまり
なりません。 この理由はまだよくわかっていません。
心臓でオートファジーが働かないマウスは、歳をとったり、心臓に負担
をかけたりすると心不全になることがわかっています。
腎臓の病気 加齢性疾患である腎臓の線維症以外でも、血液中の尿酸値
が上がってなる腎症（腎臓に傷みが生じて腎臓の機能が低下する病気）
にも関係があることがわかっています。
オートファジーの働きが悪くなると、腎症は悪化します。 また、健康
なマウスでも腎臓でオートファジーが働かないと、歳をとった時に腎臓
の機能障害を起こします。
これらはオートファジーが低下すると発症したり悪化したりすることが
はっきりしている病気です。
オートファジーがどのようにして病気を防いでいるかは病気ごとに違い
ますし、仕組みがよくわかっていないものもあります。
オートファジーの研究は人間と関係があることがわかってから飛躍的に
増えました。そして、研究の多くはまだ途上にあります。
これからオートファジーと病気の仕組みがいろいろわかってくるでしょう、
さらに多くの病気との関係もわかってくるでしょう
オートファジーは神経細胞や内臓、筋肉、皮膚などあらゆる細胞に備わ
っているだけに、その働きの全貌はまだまだ見えていません。
