薬剤師のためのEBMお悩み相談所-基礎から実践まで

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こんにちは、黒田です。


とある界隈でちょっとした話題になっている論文があったので、久々に真面目 (?) に批判的吟味なんてのをしてみようと思います。


 

 

 

 

対象の試験

問題の論文はこちら。



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Leclerc J, et al. Impact of the Commercialization of Three Generic Angiotensin II Receptor Blockers on Adverse Events in Quebec, Canada: A Population-Based Time Series Analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017 Oct;10(10). pii: e003891. PMID: 28974512

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いつも通り、PECOTを使って読み進めていきます。






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Summary

  • ARB使用中の高齢者が、先発品から後発品に変更すると、救急外来受診や入院が増えるか検討した、時系列分析
  • 解析対象になったARBでは、いずれも後発品に変更後の方がイベント頻度が増加した






Study design

  • P: losartan, valsartan, and candesartan users (N=136?177) aged ?66 years (66歳以上の、ロサルタン・カンデサルタン・バルサルタン使用患者)
  • E: 対象薬剤の先発品使用時期
  • C: 対象薬剤のジェネリック使用時期
  • O: any causes of ER consultations or hospitalizations (救急外来受診および入院:理由は問わない)
  • T: an interrupted time series analysis (時系列分析)


季節変動や傾向変動を加味できるので、時系列分析という手法自体はリサーチクエッションとかみ合っていると思います。





Result

 

評価項目については、以下の3表の通りで、いずれの薬物でも後発品に変更した群で、入院あるいは救急外来受診が多くなる傾向にあった。















時系列でみても、単位使用者あたりのイベント数はジェネリック使用群で高めになっていることが読み取れます。





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コメント

ジェネリックと先発品を、臨床的なアウトカムベースで比較した研究は割と珍しく、その点で価値が高いと思います。しかし、結果を鵜呑みにできるか、と問われればかなり難しいといえるでしょう。


その理由は、評価項目の設定方法あります。この試験では時系列分析、つまり遡及的な解析を行っています。したがって、当然のことながら盲検化はされていません。すなわち、医師・患者とも投与されている薬剤が先発なのかジェネリックなのか、分かっていたことになります。


となれば、医師あるいは患者の主観が影響するものを評価項目とするのは非常にまずいわけです。この試験の評価項目は救急外来の受診および入院ですから、次のようなことが起こりえます。






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患者 (以下P):「あれ、なんだかすごく胸が痛いぞ・・・」


P:「特に変なものも食べていないはずなのに、一体どうして・・・・は!そうか」


P:「この前から血圧の薬を、ジェネ・・・リック?とかいう怪しいものに替えられていたんだった。ひょっとしたら何か関係あるのかも」


P:「そう考えるとなんだかすごく心配になってきた・・・でも今は夜中だし、どうすれば・・・・仕方ない、少し遠いけどあそこの病院の夜間救急に行こう!」

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場面は変わって、その夜間救急担当の病院にて。



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医師 (以下D):思い当たるところは一通り調べて見ましたけど、特に異常はないようですね。今は痛みも治まっているようですし、大丈夫でしょう。


P:でも先生、あのときは本当に痛かったんですよ。それに胸が痛いってことは心臓に何かあるってことじゃないんですか?この前、薬を粗悪品に替えられたから、それも心配ですし・・・。


D:いや、心配ないですよ。心電図にも異常ないですし。


P:でも先生、心電図では異常がでない狭心症もあるって、インターネットに書いてありましたよ。私の場合もそれで、実は心臓の血管がおかしくなってるんじゃないですか?


D:(えー・・・マジかよ。でも不安定狭心症とか見逃して、何かあったら訴えられかねないしなあ・・・。) うーん、そこまでいうなら今日明日くらい入院して詳しく検査してみましょうか?


P:はい!ぜひお願いします。

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といった感じで、この研究におけるイベント1件が一丁上がり、というわけです。実際にはここまで露骨なケースは稀でしょうが、盲検化がされていない (というかできない) 関係上、「ジェネリックを使っている」という患者サイドの意識が受診行動またはその際の訴えなどにに影響する可能性は十分に考えられることです。


また、これとは別の問題として評価項目が「救急外来受診」と「入院」だけであり、受診あるいは入院後の経過については一切考慮されていない点が挙げられます。つまり極端なことをいえば、ジェネリックを使った群では救急外来や入院が多くなったとしても、その大半が数日で回復・退院した一方で、先発品を継続した群では死亡などの重篤な転帰が多かった、という可能性があり得ます。


また、救急外来受診や入院に至った際の主訴や診断名についても考慮されていません。このうち、主訴についてはデータベースから遡及的に必要な情報を抜き出している関係上、現実的に評価が困難である点は理解できます。しかし、これも極論をいえばジェネリック群のイベントは薬剤との因果関係が弱いと考えられるものが多く、先発品ではそれが強く推定されるものが多い、という可能性があり得ます。


以上の指摘は、いずれも可能性レベルの話であり、明確な根拠はありません。ともあれ、評価項目を上記の通りにした結果として、この試験結果の解釈が困難になっていることまではいえると思います。


では、どうすればよかったか?と問われれば、普通に評価項目を「全死亡」にすればよかったと、私は思います。これならばハードエンドポイントで臨床的なインパクトも大きく、かつ客観的な指標ですから非盲検化の影響も受けません。元の評価項目に比較してイベント数を稼ぎにくいことがデメリットですが、そもそも遡及的解析なので十分なpowerを得られるイベント数は確保できるでしょうし、データべース更新に時間がかかる点を考慮しても、あと数年は追跡期間を延長することもできたはずですから、大きな問題が生じることはないと思います。


とはいえ、先発品-ジェネリック間の有効性の差異を検証するにあたって、観察研究を選択したのはとても上手いやり方だと思います。現実的なことを考えれば、両者のhead to head比較は手間がかかり過ぎて不可能に近いからです。今後、両薬剤の使用成績が蓄積し、こうした試験の方法論がブラッシュアップすれば、「後発品の品質」問題についてもう少し科学的な議論ができるだろうと、個人的には期待するところです。



では、また次回に。

 

 

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こんにちは、黒田です。


先日、成長期の小児に対してそこそこのdoseのキノロンが投与されるケースを目にして、少し関節・腱に対する毒性が心配になる、という経験をしました。


この件については、別の薬剤師の先生から「その程度では過量投与とは言えないだろう」というご指摘を頂きました。


よい機会だと思いましたので、キノロンの副作用についての知識をアップデートする目的で文献を検索したところ、引用文献に挙げたレビューを発見したので、その内容を備忘として以下にまとめておくことにします。


ちなみに、後で出てきますので、キノロンの基本骨格とその位置番号を示す図を、同文献から飲用します。

 





 

 

 

 

消化器障害

  • 典型的な症状は、吐き気・食思不振・嘔吐・腹痛・下痢・味覚障害などで、頻度は2-20%程度である
  • キノロン系薬剤間での発症頻度の差異は、よく分かっていない
  • 自発有害事象報告をベースにしたイタリアのレビューでは、消化器障害の頻度はキノロンで10%であり、他の全身抗菌薬の9.1%と類似していた
  • 化学構造と消化器障害との間に相関関係はなかった




 

 

 

中枢神経毒性

  • キノロン投与時には、1-2%程度の頻度で中枢神経毒性が認められる
  • 一般的な症状は、めまい・頭痛・傾眠である
  • より稀な症状としては興奮・せん妄・混乱・視力以上などが挙げられる
  • 自発有害事象報告では、他の全身抗菌薬の3.6%と比較して、キノロン使用時の中神経毒性の報告率は12.2%と高かった
  • 医療用として使用されていないフレロキサシンは、中枢神経毒性の発症頻度が70%と際立って高かった
  • 一部NSAIDとキノロンの併用により痙攣発作が生じるのは、CYP1A2を介した相互作用であると考えられている
  • キノロンによる痙攣発作誘発のメカニズムは不明点も多いが、キノロン7位の置換基とGABAの化学構造が類似しているケースがあり、関連が疑われている





 

QT延長

  • 全QTc間隔が500ミリ秒を超えるか、QTcがベースラインから60ミリ秒以上増加するとTdPが発生するリスクが増加する
  • 薬剤性QT延長のメカニズムは、遅延整流性カリウムチャネルの阻害による
  • TdPの自然発生率は8.6症例/1000万人と示唆されているが、この数値には議論の余地がある
  • 薬剤性QT延長の発症リスクは、すべての患者で一様ではなく、一部明らかに「感受性」の高い集団が存在する
  • HERGとの組み合わせで遅延整流カリウムチャネルを形成する、カリウムチャネル調節遺伝子であるKCNE2の突然変異が、感受性の差異に影響すると考えられている
  • そのほか、少なくとも合計7つのQT延長症候群 (LQTS) に関連する遺伝子が同定されている
  • LQTSと診断された患者には、キノロン・マクロライド・アゾール系抗真菌薬は避けるべきである
  • 「repolarization reserve」という概念があり (下図参照)、これは複数リスクの蓄積がTdP発症のきっかけになるという考え方である
  • 逆にいえば、単一の原因によってTdPが生じることは稀である







 

 

 

グルコースホメオスタシス

  • キノロンは、膵β細胞のカリウム-ATPチャネルを閉鎖する作用を有し、インスリンの放出およびその後の低血糖を生じうる
  • キニーネは、同様の機序で低血糖を起こすことが歴史的に知られている
  • 一方で、キノロンによる高血糖の機序はよく分かっていない





 

 

 

関節および腱障害

  • 臨床研究では、キノロン投与を受けた患者の~1%において、主に荷重関節におけるキノロン関連関節症が生じると報告されている
  • 典型的には、投与開始後数日以内に関節痛・硬直・腫脹などが生じる
  • 通常、投与中止後数日から数週間で回復する
  • キノロン関連関節障害の推定されるメカニズムは、軟骨細胞表面のインテグリン受容体の機能変化に寄与する、マグネシウムのキレート化である
  • 別のメカニズム仮説として、in vitroレベルで欠損プロテオグリカンや欠損プロコラーゲンの合成が関与する可能性が示唆されている
  • キノロン系薬剤間でも報告数に差異があり、レボフロキサシン・ペフロキサシンは、シプロフロキサシン・エノキサシン・モキシフロキサシン・ルフロキサシンなどと比較して報告が多い
  • 症例の約半数は、症状が左右対称に認められる
  • 副腎皮質ステロイドの併用により、キノロン関連腱炎のリスクが増大すると考えられている
  • 自発有害事象報告をベースにしたイタリアのレビューでは、2年間で重度の腱障害が16名の患者に発症しており、うち31%はステロイドを併用していた
  • FDAは、腱の痛みが認められた段階でキノロンを中止し、腱炎が鎮静するまでは運動を控えるように推奨している
  • ステロイド以外のリスクファクターには、高齢・トレーニング中の運動選手などが推定されている






 

光毒性

  • 紫外線が特定のキノロン化合物に照射されると、一重項酸素分子および他のフリーラジカルが発生し、これらが脂質膜を含む細胞成分を攻撃し、その結果として重度の炎症を引き起こすと考えられている
  • 光毒性を生じやすいキノロンとしてロメフロキサシン・シタフロキサシン・スパルフロキサシンが知られている
  • 光毒性はキノロンの化学構造と密接な関連があると知られている
  • 特に、8位のハロゲン化および6位のフッ素化が重要であると考えられている
  • 逆に、8位がメトキシ化されたキノロンでは光毒性は稀である




 

 

 

アナフィラキシー

  • βラクタムなど他のクラスの抗菌薬と比較して、キノロンによるアナフィラキシーは少ない
  • 種々のキノロン類との間でIgEの交差反応性は比較的明確に認められており、あるキノロンに対して過敏症の既往を有する患者では、クラス自体を必要がある
  • キノロン自体に直接的なヒスタミン放出作用があり、皮膚試験の結果は信頼性に乏しい




 

コメント

私が調剤したケースで使用していたのは、トスフロキサシンだったのですが、これの用量‐毒性について検討した試験は発見できませんでした。

 

 

そこで、このレビューを参照したわけですが、やはり具体的なdoseと毒性発生の頻度についてまでは言及されていませんでした。それを裏付けるだけの十分なデータがないということの表れだと思います。

 

 

しかし、薬理学的な機序を見れば、マグネシウムイオンに対するキレーターとして振る舞うことが重要であると読み取れ、ということはキノロンによる関節・腱毒性はやはり用量依存性があると考えるのが自然でしょう。

 

 

以上を総合すれば、該当薬物の常識的なdoseを超えるような使い方はリスクが高いと判断する、という極めて当たり前な姿勢が無難となるでしょうか。やや歯切れは悪いですが、臨床とはそんなものだという一例かもしれません。

 

 

では、また次回に。




 

Reference

  1. Owens RC Jr, et al. Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones. Clin Infect Dis. 2005 Jul 15;41 Suppl 2:S144-57. PMID: 15942881
 
 
 
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こんにちは、黒田です。


個人的な趣味の延長線上として、ツイッター上で薬剤師国家試験の問題を1日1問解説する、ということをやっているのですが、先日ビスホスホネートに関する問題を取り上げました。


その中でも言及したのですが、以前からこのクラスの薬剤に見られる食道毒性の副作用に興味を持っていたので、以下で調べた結果をまとめておこうと思います。







 

主な傷害の原因はビスホスホネート溶液の胃からの逆流である

私が個人的に気になっていたのは、ビスホスホネートを使用する際の注意点である「服用後30分は横にならない」という部分です。


いうまでもなく、これは食道に薬剤が滞留し、局所的な副作用が生じるのを避けるための措置です。しかし、仮に服用後に臥位をとり、薬剤が食道に張り付いたとしても、その後食事をするのだからその際に胃に移動するはずです。ということは、付着後30分以内に食道に対して何らかの傷害を与えない限りは大丈夫、ということでもあり、「いくらなんでも、そんな短時間で影響が出るものかなあ」と思っていました。


しかしながら、参考文献1を参照したところ、上で述べた「ビスホスホネートの食道毒性は、薬剤が食道に付着することが主原因」という私の思い込みは、どうやら正しくなさそうです。この文献から読み取れた要点を、以下に抜粋します (1)。


 

 

 

  • 予想される病態生理メカニズムは、直接食道刺激であり、薬物含有胃内容物の逆流がもっとも考えられる
  • 化学毒性の一種である
  • 出血は通常稀である
  • 胃または十二指腸には通常影響しない
  • 服用開始から食道炎発症までの平均期間は明らかでない
  • 市販前の試験では、入院を要する重症度の食道毒性はほとんど認められず、これらの大部分はビスホスホネートを中止することなく回復している
  • 市販後の調査では、食道毒性のうち25%が重度または重篤であり、16%は入院加療を必要とした
  • 他に同様の食道毒性を示す薬剤に、テトラサイクリン・キニジン・硫酸第一鉄・塩化カリウムが挙げられる




つまり、服用したビスホスホネート系薬剤の錠剤そのものが食道毒性を示すわけではなく、胃液等に溶解したものが食道に逆流することで、組織障害が生じるということです。簡単には、胃食道逆流症 (GERD) のより重症バージョンといえそうです。


ちなみに、同じ文献にビスホスホネート使用時の副作用の種類とその頻度についてまとめられていたので、以下に引用します (1)。








 

high-dose製剤の方が食道毒性が強いのか?

そうなると、次の疑問が湧いてきます。


ビスホスホネートには、連日服用製剤の他に、週1回や月1回など含量を増やす代わりに服用回数を減らすことができる製剤が存在するのは、ご存知の通りです。


これら相対的にhigh-doseとなる製剤では、服用した際の胃液中ビスホスホネート濃度は、連日服用の製剤と比較して高くなるはずです。そうなると、濃度依存的に食道に対する傷害性も増大すると考えられますが、これはどうなのでしょうか?


こうしたときに役立つのが、医薬品医療機器総合機構からの審査報告書です (2)。参照したのは、アレンドロン酸の週1回製剤の承認申請を行った際のそれです。食道毒性について検証した該当箇所を、以下に抜粋します。


まずは、単回投与時のデータから。

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イヌ単回投与食道刺激性試験(以下、単回投与試験)では、ペプシン含有人工胃液(pH2.0)で 0.8mg/mL に調製した溶液 50mL を麻酔下で食道内に 30 分間かけて持続注入し、投与翌日に雄 1 例、雌 4 例を剖検した。その結果、肉眼的変化はみられなかったが、病理組織学的検査では 2 例に粘膜下織の細胞浸潤、3 例に粘膜上皮の空胞化、1 例に粘膜上皮の限局性巣状壊死が認められた。また、投与 7 日後に雄 1 例、雌 4 例を剖検したところ、肉眼的変化はみられず、3 例に粘膜上皮及び粘膜下織にごく軽度の細胞浸潤、1 例に粘膜下織の限局性壊死が認められた

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次に、週2回投与についてのデータを、次に引用します。

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イヌ週 2 回 4 週間投与食道刺激性試験(以下、週 2 回 4 週間投与試験)では、ペプシン含有人工胃液(pH2.0)で 0.4mg/mL 調製した溶液 50mL が麻酔下で食道内に 30 分間かけて、週 2 回の頻度で 4 週間投与された。対照群にはペプシン含有人工胃液(pH2.0)50mLが同様に投与された。最終投与の 4 日後の剖検例では、対照群(雌雄各1例)で肉眼的及び病理組織学的に変化はみられなかったが、投薬群(雄 2、雌 4 例)では 5 例で肉眼的に灰赤色から赤色の色調変化がみられ、病理組織学的には 6 例全例で中等度から重度の糜爛性又は潰瘍性食道炎が認められた

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最後に、週1回投与に関するデータも、以下に引用します。

-----------------

イヌ週 1 回 4 週間投与食道刺激性試験(以下、週 1 回 4 週間投与試験)では、ペプシン含有人工胃液(pH2.0)で 0.8mg/mL に調製した溶液 50mL が、麻酔下で食道内に 30 分間かけて、週 1 回の頻度で 4 週間投与された。対照群にはペプシン含有人工胃液(pH2.0)50mLが同様に投与された。最終投与の 8 日後の剖検では、投薬群、対照群ともに、肉眼的及び病理組織学的に変化は認められなかった。

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ここで注目すべきは、週2回投与と週1回投与のデータです。計算していただければお分かりのように、上記の検証では、どちらも総投与量は160mgになります。したがって、両者の差異は一度に投与する薬剤doseのみといえますから、「より高濃度を暴露することで、食道毒性が増すのか?」の参考になるでしょう。なお、薬理学に詳しい先生方においては、検証されている濃度幅が狭いのでは?とお考えかもしれません。その点はごもっともと思いますが、あくまでも参考ということで、ここは一つご容赦ください。


その結果ですが、上記の通り週1回投与、つまり一度に大量を投与しても病理学的に明らかな変化はなかった、とのことです。もっとも、これは動物実験ですので、その結果をすぐさま外挿というわけにはいきませんが、high-dose製剤を使うことを過度におそれる必要はなさそうです。逆にいえば、食道毒性を軽減するために連日投与製剤を使う、という方法も意味がない可能性が濃厚、ともいえますが。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30分でいいのか?

一方で、別の疑問もわいてきます。


ビスホスホネート系の錠剤を服用するときのテンプレート的な注意点として、「服用後30分は横にならない」が挙げられることは、上でも述べた通りです。気になるのはこの「30分」という数字で、私個人的なことをいえば以前は服用した錠剤が食道に滞留しなければOK、と思い込んでいたために「30分もあれば胃まで到達する時間としては余裕だよな」と感じていました。


しかし、実際のところは先ほど書いたように、ビスホスホネートの溶解した胃液が食道に逆流することに主原因があるわけですから、これが胃を通過してしまわないといけないわけです。いわゆる「胃内容物排出速度 (GER)」が問題になるということですが、30分でこれに足りるのでしょうか?


GERについて手元の生物薬剤学の教科書 (3) を紐解いてみましたが、「GERには個体差が大きい。また食事・薬剤などの諸原因によって変化しうる」といった記載があるのみで、参考にできそうな具体的な数値は載っていませんでした。


別の文献を参照したところ (4)、「普通食では食後10分くらいから胃への移送が始まり、3-6時間で十二指腸への移送が完了する」とありました。諸条件によって変動するとはいえ、これもちょっと幅があり過ぎますね・・・。ただ、一般に空腹時にはGERは増大するとはいえ、十二指腸到達まで3-6時間かかることが多いことを考慮すると、30分では少し不足するのではないか、と思えます。


なお、こうしたときに該当薬剤服用後の血中濃度プロファイルをグラフ化したものがあれば、薬物が血液中から検出され始めるまでの時間をもってGERの近似値を推定できます。しかし、ビスホスホネートは生物学的利用能が極めて低く、投与後の血中濃度も通常検出限界以下ということです (5)、ぐぬぬ・・・。


ともあれ、「起床時にコップ1杯の水で飲み、その後30分横にならない」という指導方法は、世界的に共通して認められるもののようです (1)。いろいろな資料を見たところ、日本の添付文書等に書かれたこうした注意点は、海外ですでに市販されていた同クラス薬剤のそれを、そのまま持ってきたという経緯がうかがい知れました。


結論として、今後の検証の結果によっては、「30分」という数値が変化する可能性はあるものの、少なくとも現状ではこうした指導方法を踏襲する、保守的な対応が無難といえそうです。


では、また次回に。





Reference

  1. de Groen PC, et al. Esophagitis associated with the use of alendronate. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1016-21. PMID: 8793925
  2. http://www.pmda.go.jp/drugs/2006/P200600034/63015300_21800AMZ10364_A100_3.pdf
  3. 瀬崎仁他 薬剤学第4版 廣川書店
  4. 辻彰 薬剤の消化管吸収 化学と生物 VoL.20 No.11  717-726.
  5. フォサマック錠35mg インタビューフォーム MSD株式会社
 
 
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