薬剤師のためのEBMお悩み相談所-基礎から実践まで

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こんにちは、黒田です。





医薬品医療機器総合機構 (PMDA) から、医薬品安全対策情報 (DSU) が届きました。読んでみると、ラモトリギンの重大な副作用に「血球貪食症候群」が追加された旨の記載があります (1)。正直、聞きなれない症候群名なので、この機会に調べてみることにしました。


 

基本的な情報のまとめ

Referenceの2と3から、血球貪食症候群について基本的な情報を得ましたので、以下に箇条書きしておきます (2, 3)。

 

 

  • 発熱・汎血球減少・肝機能障害・高フェリチン血症・播種性血管内凝固症候群などの所見を示し、骨髄における血球貪食像を伴う成熟組織級増加を特徴とする
  • 先天性 (一次性)・反応性 (二次性) に大別されるが、前者はまれでほとんどは後者
  • 反応性のなかでは、感染に続発する感染関連血球貪食症候群と、悪性腫瘍に続発する悪性腫瘍関連血球貪食症候群が多い
  • 感染関連は原因病原体としてウイルスが多く、悪性腫瘍関連では悪性リンパ腫が原疾患として多い
  • 共通する病態として、高サイトカイン血症が推定されている、すなわち活性化したT細胞やマクロファージが産生するサイトカインによって、臨床症状が惹起されている
  • 先天性は、年間10名程度が新規に発症する
  • 治療法として、先天性には骨髄移植が、二次性には原疾患の治療に加えてステロイド・シクロスポリンなどの免疫抑制剤の使用が挙げられる



 

薬剤性の血球貪食症候群

こうした症候群が、ラモトリギンをはじめとした薬物によっても生じることがあるようです。PMDAの添付文書情報ページで検索すると、副作用として血球貪食症候群が挙げられている医薬品として、以下のものがヒットしました。
 

 

  • ラモトリギン
  • インフリキシマブ
  • エタネルセプト
  • アクチノマイシンD



ラモトリギンに関して調べると、ちょうど半年ほど前にこれについてまとめたものが公開されていました (4)。ここで「hemophagocytic lymphohistiocytosis」と書かれているのが、血球貪食症候群と同じ意味だと思われます。いくつか情報を抜き出すと、
 

  • ラモトリギンが1994年に使用され始めて以降、これに関連する血球貪食症候群が確定したもの5例、疑いがあるもの3件が報告されている
  • 報告されたラモトリギン誘起性の血球貪食症候群は、いずれも投与開始から24日以内に発生し、入院加療を要した
  • 8件のうち、1件で患者は死亡した
  • ラモトリギンの中止および血球貪食症候群に対する治療により、改善が生じた
  • 血球貪食症候群の初期症状は非特異的であるため、同じラモトリギンによるDRESSなどと混同される可能性がある
  • ラモトリギンによる治療開始後数週間は、血球貪食症候群の兆候・症状をモニターすべきである



権利関係でタイトルしか確認できませんが、2007年には文献5が出ています。ということは、10年くらい前にはすでに知られていた副作用なのでしょう。また、このタイトルに「high-dose lamotrigine」とあることから、血球貪食症候群の発現にも用量依存性があると推定されます。ということは、投与開始直後以外に、増量した際にもこの副作用に注意するべきなのでしょう。




Reference

  1. https://dsu-system.jp/dsu/web/viewer.html?file=/dsu/274/274.pdf
  2. 坪井 紀興 他 3.血球貪食症候群 日本内科学会雑誌 2001 90(8);1434-1440.
  3. http://www.nanbyou.or.jp/entry/722
  4. https://secure.medicalletter.org/w1549d
  5. Gümüş H, et al. Hemophagocytic syndrome associated with high-dose lamotrigine. Pediatr Int. 2007 Oct;49(5):672-3. PMID: 17875098


 


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こんにちは、黒田です。






お薬手帳などを見ていると、プロトンポンプ阻害剤 (PPI) を1日2回で服用している人にときどき遭遇します。現在、日本で流通しているPPIはピロリ除菌を除けば通常、1日1回で使用するものなので、これってなんでかなーと思っていましたので、ツイッターで以下のツイートを行いました。
 

 

 



すると、知り合いの先生から文献1の存在をご教授いただけました。これを端緒に、今回はPPIの1日2回使用について調べてみることにします。





 

PPIの効能効果に関する基本情報

添付文書における、各種PPIの効能効果は、現時点で以下が挙げられます (2-5)。

  • 胃潰瘍
  • 十二指腸潰瘍
  • 吻合部潰瘍
  • 逆流性食道炎
  • 非びらん性胃食道逆流症
  • Zollinger-Ellison症候群
  • 各種疾患におけるヘリコバクター・ピロリ除菌補助
  • 非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制
  • 低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制


剤形やPPIの種類によっては、上記の効能効果があったりなかったりしますが、おおむね共通しているといえます。これらのうち、1日2回投与が添付文書上で明記されているのは、「7」を除けばラベプラゾールの「4」だけです。ということは、ラベプラゾールに関していえば、1日2回投与でも一定以上の効果があることがすでに知られているのでしょう。





 

PPIの1日2回使用に関する文献たち

さて、以上を踏まえたうえでPPIの1日2回投与に関する文献をいつかピックアップしてみます。純粋な臨床試験というよりは実験的な側面を含んだ報告も多いので、概要を列挙する形となります。



文献1


ピロリ菌非感染の健康男性ボランティアによる、クロスオーバー試験。ラベプラゾールを以下の3用法で服用し、胃内pHを測定。

  • 10mgを1日1回
  • 20mgを1日1回
  • 10mgを1日2回


1日1回投与間での比較では、10mgと20mgで胃内pH中央値およびpH>4保持時間割合に有意差がなかった。1日20mg投与間での比較では、前述のパラーメータは1日2回投与の方が有意に高かった。





文献6
 

健康な男性ボランティアに、以下の用法でオメプラゾールを投与し、食道および胃のpHをモニターした試験。ちなみに、服用はいずれも食前。

  • 20mgを1日2回
  • 40mgを朝1回
  • 40mgを夕1回


いずれの用法でも、食道および胃内pHはベースラインから有意上昇。しかしながら、被験者19人中15人が1日1回と比較して、2回の方が胃酸抑制の度合いが高かった。





文献7


健康男性ボランティア32名に、諸々の用法用量でランソプラゾールを5日連続投与し、胃酸分泌抑制の度合いを測定した試験。30mgを1日1回と、15mgを1日2回とで比較した場合、時間帯における多少の大小関係はあったものの、24時間平均では胃内pHにほとんど差がなかった。





文献8


一般的な臨床試験です。アクセス権の関係で抄録しか参照できませんので、詳しいデザイン等は不明。アウトラインはRCTっぽい書き方ですが、ランダム化されているかは読み取れませんでした。

  • P: 胃食道逆流症患者
  • E1: ラベプラゾール20mgを1日1回服用
  • E2: ラベプラゾール10mgを1日2回服用
  • E3: オメプラゾール20mgを1日1回服用
  • O: 内視鏡評価による食道粘膜の治癒
  • T: 二重盲検であることは記載されているが、ランダム化されているかは抄録からは不明



PP・ITTどちらの解析でも、食道粘膜治癒率は3群で同等であった。副作用についても、群間に明らかな差はなかった。




このように、胃内pHなどの代用エンドポイントレベルでは、1日2回投与でいくらか優れた結果が認められる一方で、より真のエンドポイントに近い評価項目での検討では、投与法による差異はあまり大きくないようです。同じようなデザインの試験を、対象疾患や薬剤を変更して何度か行えば、ある程度の差が検出されることもあり得ると思いますが、今回調べた範囲では1日2回投与に明らかな優位性があるとはいえないと思います。


また1日2回服用する場合、服用の手間が増す分、飲み忘れ等も増えると思います。こうしたこともあるので、多少1日2回が有利な条件でもやはり一長一短になるのではないでしょうか。当面は、患者の都合なども考慮しつつ、あまりこだわらない姿勢でいればよいと思われます。


では、また次回に。






Reference

  1. Shimatani T, et al. Rabeprazole 10 mg twice daily is superior to 20 mg once daily for night-time gastric acid suppression. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jan 1;19(1):113-22. PMID: 14687173
  2. オメプラール錠 添付文書 アストラゼネカ株式会社
  3. ネキシウムカプセル 添付文書 アストラゼネカ株式会社
  4. パリエット錠 添付文書 エーザイ株式会社
  5. タケプロンカプセル 添付文書 武田薬品工業株式会社
  6. Kuo B, et al. Optimal dosing of omeprazole 40 mg daily: effects on gastric and esophageal pH and serum gastrin in healthy controls. Am J Gastroenterol. 1996 Aug;91(8):1532-8. PMID: 8759656
  7. Blum RA, et al. Dose-response relationship of lansoprazole to gastric acid antisecretory effects. Aliment Pharmacol Ther. 1998 Apr;12(4):321-7. PMID: 9690720
  8. Delchier JC, et al. Rabeprazole, 20 mg once daily or 10 mg twice daily, is equivalent to omeprazole, 20 mg once daily, in the healing of erosive gastrooesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol. 2000 Dec;35(12):1245-50.




 

 


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こんにちは、黒田です。


薬局で仕入れている三環系抗うつ薬のメーカーから、添付文書改訂情報が届きました。併用禁忌にラサギリンが追加された旨の連絡です。


そういえば、いつかに新規のMAO-B阻害薬が発売されたと聞いた記憶がありましたが、これのことだったようです。しかし、既存のMAO-B阻害薬であるセレギリンとどのような違いがあるのかまったく知識がないので、この機会に調べてみることにしました。


 

ラサギリンに関する基礎知識

まずは、ラサギリンに関する基本的な情報を添付文書を参照にして整理します (1)。

 

  • 適応症:パーキンソン病
  • 用法用量:1日1回1mgを経口投与
  • 作用機序:選択的かつ非可逆的なMAO-B阻害作用により、線条体における細胞外ドパミン濃度を増加させる
  • 併用禁忌:他のMAO阻害剤、ペチジン、トラマドール、タペンタドール、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、SSRI、SNRI、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤 (アトモキセチン)、NaSSA



おおむね、セレギリンと類似していると考えてよいでしょう。併用禁忌が非常に多いのも変わらず。特に、トラマドールあたりは整形外科などから処方されていることも多いので、併用薬や受診行動の確認が重要となりそうです。


一方で、セレギリンとの差異としてはレボドパ製剤の併用等に関係なく、用量が基本的に固定であることでしょうか。また、セレギリンは用量が増した場合には1日2回投与となることがあるのに対し、ラサギリンは1日1回が変わらないので、服用は幾分簡便になるでしょう。


細かいところでいえば、セレギリンはHoehn-Yahr分類でステージⅠ~Ⅳまでしか適応がないことになっていますが、ラサギリンにはこうした制限がありません。ただ、これについてはどうなのでしょう。私はYahr分類でステージⅤになるような重症パーキンソン病患者を担当したことがないので、そうしたケースでの一般的な薬物治療がどのようにされるのかよくわかりませんが、ステージⅤでもガッツリとした投薬はするものなのでしょうか?このあたりがちょっと不明なので、ステージⅤへの適応の有無がどの程度これらの薬物の評価に影響するのか、私個人としては評価しかねます。


ついでなので、日常的にパーキンソン病に触れていないと忘れがちな、Hoehn-Yahr分類についてもまとめておきます (2)。重症度分類で、ステージⅠ~Ⅴまでの5段階、数字が大きいほど重症となります。
 

  • ステージⅠ:症状は片側性で、機能的障害はない or あっても軽度
  • ステージⅡ:症状が両側性であるが、姿勢保持の障害はない。日常生活・仕事に障害があっても行いうる程度
  • ステージⅢ:立ち直り反射に障害が生じる。機能的障害は軽度~中等度で仕事も内容によっては可能。まだ自活が可能
  • ステージⅣ:機能的障害が重篤で、自活が困難となるが、支えられずに立つこと・歩くことは何とか可能
  • ステージⅤ:立つことも不可能で、介助なしの場合は寝たきり or 車いすでの生活を強いられる




 

ラサギリンとセレギリンの比較

2つのMAO-B阻害薬の特徴は、ここまでまとめた通りですが、おおむね類似しているといってよいでしょう (作用機序が共通しているのだから、ある意味当然ですが・・・)。では、実際の治療効果には特記すべき差があるのでしょうか?調べてみると、これら2つの薬剤+いずれの使用もなしの3群での治療効果を検討した、症例-対照研究を見つけたので読んでみます (3)。



Summary

 

  • パーキンソン病患者で、ラサギリンおよびセレギリンを使用していると、使用しない場合と比較して、UPDRSスコア等が異なるか検討した、症例-対照研究
  • 各群の条件は、かなりよくそろっている
  • UPDRSスコア全体で評価すると、各MAO-B阻害薬とコントロール間で有意差がなかった
  • ジスキネジーおよび併用するレボドパ用量は、実薬群でコントロール群に対し有意な改善を認めた
  • 実薬群間に特記すべき差異はなかった






Study design

  • P: パーキンソン病患者
  • E1: ラサギリン
  • E2: セレギリン
  • C: いずれの薬物も使用しない
  • O: Unified PD Rating ScaleおよびHoehn-Yahrの重症度分類
  • T: 症例-対照研究



おおまかな研究の流れとしては、上記E1、E2およびCの条件でデータを収集した後、性別・パーキンソン病罹患機関・年齢でマッチングを行い、サンプルサイズ1:1:2として解析を行う、というもの。


表が長大なので載せられないが、解析対象となったマッチング後の各群は、UPDRSスコア、併用しているレボドパの用量、機能的障害などのパラメータもよくそろっている。比較の結果は、かなり信頼できそうな感じ。






Result


各MAO-B阻害薬の用量については、セレギリン群はおよそ80%が5mg/dayを使用、一方のラサギリン群は全員が1mg/dayを使用。おおむね、日本における標準的な用量で比較されているとみなしてよさそう。


UPDRSスコアについては3群間でパーキンソン病症状の進行度合いに有意差がなかった。一方、ジスキネジーに関してはMAO-B阻害薬日使用群に対し、使用群で有意なスコア上昇の抑制および追跡期間における症状発現率の低下が認められた (下図)。2つのMAO-B阻害薬群間では、こうした効果に有意差がなかった。また、MAO-B使用の2群は、非使用群と比較して同等~2倍程度レボドパの投与量を減少させた (ベースラインでは平均値が各群350mg/day程度に対し、解析時点で非投与群は239mg/day、ラサギリン群・セレギリン群でそれぞれ116・153mg/day)。









コメント


治療効果に関しては、セレギリンとラサギリンの間に、大きな差異は現時点で見つかっていないと考えてよいでしょう。




では、また次回に。




Reference

  1. アジレクト錠 添付文書 武田薬品工業株式会社
  2. http://www.gifuyaku.or.jp/pakinson.PDF
  3. Cereda E, et al. Efficacy of rasagiline and selegiline in Parkinson's disease: a head-to-head 3-year retrospective case-control study. J Neurol. 2017 Jun;264(6):1254-1263. PMID: 28550482



 

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