薬剤師のためのEBMお悩み相談所-基礎から実践まで

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こんにちは、黒田です。


弊社は今月決算ということもあり、なかなか更新できない日々が続いておりますが、私自身は元気にやっております。


それはさておき、今回はちょっと前に話題になったテーマを取り上げたいと思います (1)。それは表題の通りで、ヨード系造影剤使用「前」のメトホルミン休薬期間はどのくらいにするのがよいか?です。





 

添付文書の記載

まずおさらいとして、メトホルミンの添付文書を参照すると、「重要な基本的注意」の項に以下の記載があります (2)。


--------------

ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、本剤の併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること(ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く)。ヨード造影剤投与後48時間は本剤の投与を再開しないこと。なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること。

--------------


ここでの要点は、以下の3つです。
 

 

  • メトホルミン投与を中止するのは、乳酸アシドーシス予防目的である
  • ヨード系造影剤の投与「前」どの時点で中止するかは明記されていない
  • ヨード系造影剤の投与「後」にメトホルミンを再開できるのは48時間が経過して以降である



ヨード系造影剤+メトホルミンの相互作用は有名で、いろいろな資料・文献等で取り上げられているのを見たことがあります。思い返してみると、それらでも造影剤投与「後」については48時間という具体的な数字をあげていた一方で、造影剤投与「前」については「ヨード系造影剤を使用するときは、メトホルミンを事前に中止する」などのように、ぼかした表現がなされていました。これらは、もちろん上記の添付文書の内容を反映しての措置でしょう。


ヨード系造影剤使用後の再開時期については、このように明記されている以上、迷うことはまずないと思います。しかし、ヨード系造影剤を使うどのくらい前から休薬すべきか?にはこうした基準がないため、それぞれの病院で独自に決めたルールにて実施されているのが現状だと思います (おそらく、投与後と同じ48時間前から休薬としている施設が多いのではないかと推察します)。


そもそも、造影剤投与後の再開が48時間で可能になるのか、その根拠となったデータも気になるところですが、添付文書からはこれ以上の情報を得ることは望めそうにありません。したがって、もう少し別の文献を紐解いてみる必要がありそうです。





 

各種ガイドラインの記載

そこで、システマティックレビューの検索を行ったところ、役立ちそうな文献を発見しました。Referenceの3番です (3)。この問題について言及している複数のガイドラインをレビューし、それぞれの相違点をまとめたものです。取り上げられているガイドラインは、以下の5つの組織から出されているものです。
 

 

  • American College of Radiolog:ACR
  • Royal Australian and New Zealand College of Radiologists:RANZCR
  • Royal College of Radiologists:RCR
  • Canadian Association of Radiologists:CAR
  • European Society of Urogenital Radiology:ESUR



問題のメトホルミン休薬時期についてですが、上記5つのガイドラインでは腎機能「normal」と「abnormal」とで分かられています。つまり、腎機能正常例と異常 (=腎機能低下) 例とで別の基準を設けているのが特徴といえます。その内容については、下に引用した「Table 2」の通りですが、要点を併せて日本語訳しておきます。








腎機能正常例

  • ACR:メトホルミン休薬の必要はない。ただし投与後48時間は次の投与を控える。乳酸アシドーシスの合併症を有している場合、造影剤使用時にメトホルミン投与を中止する
  • CAR:メトホルミン休薬の必要はない。造影剤の投与量が100mLを超える場合は、投与後48時間はメトホルミンを中止する
  • ESUR:造影剤投与時にメトホルミンを中止する
  • RCR:メトホルミン休薬の必要はない。造影剤の投与量が100mLを超える場合は、投与後48時間はメトホルミンを中止する
  • RANZCR:メトホルミン休薬の必要はない。腎機能がボーダーライン上あるいは不明の場合は、造影剤投与時にメトホルミンを中止する





腎機能異常例

  • ACR:造影剤投与を行うときにメトホルミンを中止する
  • CAR:造影剤投与を行うときにメトホルミンを中止する。造影剤投与の48時間前からの中止は、重度あるいは急性の腎傷害が生じている場合を除けば、一般に必要ではない
  • ESUR:造影剤投与48時間前からメトホルミンを中止する
  • RCR:待機検査を行う48時間前にメトホルミンを中止し、造影剤投与後48時間以上は中止を維持する
  • RANZCR:ヨード系造影剤投与前にメトホルミンを中止する (具体的な時期の指定なし)




補足しますと、上で「造影剤使用時に」や「造影剤投与を行うとき」などと書いているものは、「at time of injection」の和訳です。したがって、文字通り造影剤を投与するまさにそのときにメトホルミンを中止する、ということです。実際には、造影剤の注射とメトホルミンの内服をまったく同時に行うように計画することは事実上ありませんから、造影剤投与を行う直前のメトホルミン服用を1回だけ控えることになるでしょう。


さて、5つのガイドラインをみますと、腎機能正常例に関してはほぼ一貫して、事前のメトホルミンの中止は必要でないというスタンスをとっています。また、造影剤投与後についても、日本の添付文書にあるような一律48時間中止という形ではなく、造影剤の投与量が多い場合や、その他ハイリスクな場合に限って休薬を行うことが推奨されています。総じて、日本の添付文書と比較すれば厳しくない立場といってよいでしょう。


一方で腎機能異常例、すなわち腎傷害を有する患者の場合は、ガイドラインごとに意見が分かれています。ACRやCARが1回スキップすればOKという立場をとるのに対し、ESURとRCRは造影剤投与前後48時間はメトホルミンを休薬すべきと主張しています。後者の方が、日本の添付文書の立場に近いものでしょう。


このように、見解が分かれているのが現状のようです。しかしながら、医学・薬学的には添付文書に記載されているような一律での休薬は必要ない可能性があることはいえそうです。もちろん、休薬しない場合には乳酸アシドーシスのリスクは増大するでしょうが、休薬する場合でも医師の指示や配薬を行う看護師の手技等が煩雑になるデメリットがあるため、一長一短でしょう。個々のケースでリスクを評価し、その都度弾力的な対応ができるようにしていた方がいいのではないか、と個人的には考えます。






 

冒頭で挙げた事例

以上を踏まえて、冒頭で引用した日本医療機能評価機構の医療事故情報収集等事業報告書で取り上げられた事例を今一度みてみます (1)。


ここでは、ヨード系造影剤使用にあたってメトホルミンの休薬が行われなかった3つのケースが紹介されています。しかし内容をよくよく見てみると、実際に有害事象 (乳酸アシドーシス) が生じたのは1件で、残り2件は事後的に休薬していなかったことに気づいたものの、明らかな健康被害はなかったものです。しかも、報告書には患者の腎機能に関する情報はおろか、年齢・性別といった基礎的なデータも記載されていません (4)。これでは、ここから有意義な教訓を読み取ることは難しいと思います。


ただし、補足しますと上記3ケースのうち2ケースでは、医療従事者の一部にメトホルミンがヨード系造影剤使用時に休薬を要する可能性がある薬剤と知らなかったことが、原因の一部であると考えられます (残り1ケースは、患者が服用している薬剤がメトホルミンと特定されていなかったので、除外します)。したがって、こうした知識を周知するという点においては、この報告書は有用だと思います。




では、また次回に。





Reference

 

  1. http://www.medwatch.jp/?p=21294
  2. メトグルコ錠 添付文書 大日本住友製薬株式会社
  3. Goergen SK, et al. Systematic review of current guidelines, and their evidence base, on risk of lactic acidosis after administration of contrast medium for patients receiving metformin. Radiology. 2010 Jan;254(1):261-9. PMID: 20032157
  4. http://www.med-safe.jp/pdf/report_53.pdf


 


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こんにちは、黒田です。


今回のテーマは表題の通りなのですが、薬局で服薬指導をしている際に、ふと疑問に思ったものです。ステロイドの皮膚萎縮は副作用としてよく知られていますが、粘膜に対しても同じような影響があるのか?調べてみました。


 

 

 

ステロイド皮膚萎縮の機序は?

そもそもですが、どうしてステロイドを使用すると皮膚萎縮が生じるのか?その詳細なメカニズムについて、きちんと理解していませんでした。というより、ステロイドの作用全般が、「核内受容体と結合して諸々の遺伝子の転写調節因子になる。具体的にどのような作用が見られるかは標的細胞によって異なる」と思っていたので、それ以上詳しく調べることをしていなかったのが実際のところです。


この点について文献を調べてみると、興味深い記述が見つかりました。参考文献1です。先に要点をいえば、ステロイドの鉱質コルチコイド作用が皮膚萎縮に関係している可能性が示唆されています。

 

 

  • 鉱質コルチコイド受容体はアルドステロンだけでなく、糖質コルチコイドにも高親和性を有する
  • 糖質コルチコイドの作用のうちいくつかは、鉱質コルチコイド受容体占有に関連する可能性がある
  • ヒトの皮膚は、汗腺管・皮脂腺・毛包・血管内皮細胞・表皮に鉱質コルチコイド受容体を発現している
  • マウスの基底ケラチノサイトを選択的に発現させると、出生前の早期皮膚バリア形成および表皮萎縮が生じ、出生後早期に死に至る
  • 表皮萎縮は、子宮内での糖質コルチコイドによる鉱質コルチコイド受容体の過剰占有に起因する可能性がある



同文献では、こうした知見から鉱質コルチコイド受容体遮断薬であるスピロノラクトンが、ステロイド使用による皮膚萎縮に有効であると仮説を立て、それを検証するためのパイロット試験を実施しています。PECOは以下の通り。
 

  • P: 健常ボランティア23名
  • E: クロベタゾール・スピロノラクトン含有のゲルを単独または両方塗布
  • C: プラセボゲル塗布
  • O: 表皮の組織学的厚さ
  • T: 二重盲検RCT



治療期間は28日。主要評価項目である表皮厚さについては、下図の通り。スピロノラクトン単独ではプラセボとほぼ変わらず、クロベタゾール単独では有意な萎縮が見られる。スピロノラクトン・クロベタゾールを両方塗布すると、クロベタゾール単独と比較して有意に委縮が抑制された。






副次評価項目として、皮膚全体の厚さについても検証されている。結果は下図。おおむね表皮と同様の結果。ただし、併用による改善に有意差がなくなっている。





現在日本にはスピロノラクトンの外用薬は存在しませんので、院内製剤で作るなどしなければこの結果をそのまま生かすことはできませんが、ステロイドによる皮膚萎縮のメカニズムの仮説としては参考になると思います。もちろん、これだけが原因ではないのでしょうが、一因にはなっているのでしょう。




 

粘膜でも同様のことが起こるのか?

さて、当初の疑問はステロイドを使用することで皮膚萎縮と同様の影響が、粘膜にも及ぶのか?でした。これを直接的に検証した文献は見つかりませんでしたが、上で取り上げた知見を考慮すれば、粘膜において鉱質コルチコイド受容体が発現していれば、あり得る話といえそうです。


そこで鉱質コルチコイドの発現部位に関して調べてみると、上皮組織全般の他、脳 (海馬など)・心臓などにも発現しているそうです (2)。粘膜も上皮の一部ですから、鉱質コルチコイド受容体はあるのでしょう。ということは、ステロイドによって萎縮が生じても不思議はないと思われます。


あくまでも可能性の話であって、量的なデータがあるわけではありませんが、そういうこともあり得ると考えておきます。


では、また次回に。

 

 

 

 

 

Reference

  1. Maubec E, et al. Topical Mineralocorticoid Receptor Blockade Limits Glucocorticoid-Induced Epidermal Atrophy in Human Skin. J Invest Dermatol. 2015 Jul;135(7):1781-1789. PMID: 25668238
  2. Arriza JL, et al. Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: structural and functional kinship with the glucocorticoid receptor. Science. 1987 Jul 17;237(4812):268-75. PMID: 3037703


 


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こんにちは、黒田です。

 

 

某卸のMSさんから、ぺマフィブラートという薬が発売されたことを聞きました。その方いわく、既存のフィブラート系薬剤の改良版とのこと。正直にいって、まったく存在を認知していなかった薬剤なので、耳にしたついでに少し情報を整理しておきます。




 

ぺマフィブラートについて

新規薬剤の、既存成分との相違点についてはインタビューフォームに記されていることが多いので、まずはこれを参照しました (1)。「開発の経緯」から読み取れることをまとめると、

 


 

  1. 動脈硬化リスクを低減するには、LDL-C以外にTGおよびHLD-Cの管理も重要である
  2. スタチン系薬剤ではLDL-Cの低下を得られても、他の血清脂質の改善が充分達成されないことがままある
  3. フィブラート系薬剤はTG低下およびHDL-C増加効果が知られており、残存リスク低減に寄与し得ることから、使用制限が少ない新規薬剤の開発が望まれていた
  4. ペマフィブラートは核内受容体PPARαに結合した後、PPARαの立体構造変化を生じさせ、肝臓の脂質代謝に関与する遺伝子群の発現を調節する
  5. 上記「4」の特徴から、ペマフィブラートは「PPARαモジュレーター (Selective Peroxisome Proliferator-activated receptor-α modulator: SPPARMα)」と呼ばれる
  6. 具体的に認められた遺伝子発現調節として、Apoc3、Angptl3の発現抑制、Aco、Cptlaの発現亢進がある

 



うーむ、分かったような分からないような説明ですね・・・。ちょっと違うかもしれませんが、エストラジオールとタモキシフェンみたいな関係性でしょうか。つまり、既存フィブラートとの違いは純粋なPPARα刺激作用なのか、同リガンドの「調節」作用なのかである、と。そういうことであれば、ピュアなアゴニスト作用のみを有する薬物と比較して副作用が少ないのでしょうか。


推察はこのくらいとして、実際に行われた臨床試験の結果をこれから見ていきます。


 

 

 

フェノフィブラートとの比較試験

Summary

  • 高TGおよび低HDH-L血症患者に、ペマフィブラートおよびフェノフィブラートを投与すると、プラセボと比較して、血清脂質の値が改善するか検討した、二重盲検RCT
  • ペマフィブラート各doseは、フェノフィブラートhigh doseと同等の血清TG低下率を示した
  • 肝・腎関連の有害事象はペマフィブラートで少ない傾向にあった




Study design

  • P: patients with high TG and low high-density lipoprotein cholesterol levels (高TGかつ低HLD血症の患者)
  • E: pemafibrate 0.1 mg/day, 0.2 mg/day, or 0.4 mg/day; or fenofibrate 100 mg/day or 200 mg/day (ぺマフィブラート0.1、0.2、0.4mg/dayまたはフェノフィブラート100、200mg/day)
  • C: プラセボ
  • O: 主要評価項目は治療開始後8・10・12週時点におけるベースラインからの空腹時血中トリグリセリド濃度変化
  • T: 二重盲検RCT
 

 

  • ランダム化:外部機関によるランダム化が実施されている。割り付け表は下の通りで、基礎疾患に若干の群間差異がみられるが、深刻な問題にはつながらないと思われる。ちなみに、被験者の9割程度が男性である。
  • ITT解析:これは問題なく守られている。

 











Result


TGの変化については下のグラフの通り。ペマフィブラートはいずれもdoseもフェノフィブラートのhigh dose相当の低下量となっている。






その他の血清脂質に関しては、下表のとおり。HDL-Cについては、フェノフィブラートでも問題なく上がっているようだ。一方、LDL-Cについてみるといずれも薬剤でもベースラインから増加している。





肝・腎臓関連の副作用の内訳は以下の通り。確かにペマフィブラート群で少ない傾向にあるようだが、大部分は血液生化学所見に関するもののようだ。









 

コメント

率直な感想をいえば、既存のフィブラート系薬剤と比較して、いうほどの違いはないような・・・。有効性に関する主要評価項目であるTGレベルの変化にしても、然るべき用量を用いればフェノフィブラートでも同様の薬効が得られています。一方で、安全性に関する評価項目を見ても、確かにペマフィブラートで少ない傾向は認められますが、臨床的に重要と思われるイベントは少なく、実際に使用するにあたって明らかに安全性に優れているとまではいえないような気がします。というか、ペマフィブラートは0.1mg/dayでもより高用量と比較して遜色ない効果を出しているように見えます。しかし、標準doseは0.2mg/dayという・・・。


ともあれ、以下の2点は留意しておく必要があると思います。1つ目は、比較対象として使用されたフェノフィブラートのdoseです。この試験では100mg/dayと200mg/dayの2用量が設定されていますが、日本におけるこの薬物の標準的な規格は53.3mgと80mgで、添付文書的には最大1日投与量は160mgとなっています (3)。なので、実際にはこの試験と同じ用量が臨床で使用されるケースはまれでしょう。加えて、200mg/dayまで増量されることもまれで、このdoseでの結果はあまり参考にならない可能性があります。


もう1つは、試験の主要評価項目である血清脂質はあくまでも代用エンドポイントであることです。もっとも、新規の薬剤ですから真のエンドポイントに関する評価は将来的に、という話でしょう。これについては引き続き注視したいと思います。


より使用制限の少ないフィブラート、という触れ込みで登場したペマフィブラートですが、この試験を見る限り安全性面で既存のフィブラートと比較して明確なアドバンテージがあるとはいえなさそうです。もちろん、有害事象頻度をしっかり観察するには、サンプルサイズが足りていないわけですから、これは市販後に使用例が増えることで評価が覆る可能性もあり得ます。やはり、引き続き目を配っていきたいところです。


では、また次回に。



Reference

  1. パルモディア錠0.1mg インタビューフォーム 興和株式会社
  2. Arai H, et al. Efficacy and Safety of Pemafibrate Versus Fenofibrate in Patients with High Triglyceride and Low HDL Cholesterol Levels: A Multicenter, Placebo-Controlled, Double-Blind, Randomized Trial. J Atheroscler Thromb. 2018 Jun 1;25(6):521-538. PMID: 29628483
  3. トライコア錠 添付文書 帝人ファーマ株式会社
     

 

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