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RNAワクチンで自己免疫疾患が再燃するという慶応大学の論文
2024/02/03 09:04
※参考まで
ソース図は省略
図は省略抽象的
この研究は、全身性エリテマトーデス（SLE）患者におけるSARS-CoV-2 mRNAワクチン接種の有効性と安全性を解明することを目的としています。 我々は、2回のワクチン接種（BNT162b2またはmRNA-1273）を受けた未感染のSLE患者と、ワクチン接種歴のない患者を登録した。 中和抗体、副作用、疾患の再燃は、2回目のワクチン接種から4 週間後に評価されました。 90 人の患者が各グループに登録されました。 ワクチン接種を受けた患者では、ワクチン接種前のSLE疾患活動性指数（SLEDAI）およびプレドニゾロン用量はそれぞれ2および5 mg/日でした。 2回目のワクチン接種後、19人（21.1％）は中和抗体を持っていなかった。 副作用は 88.9% で 3 日以内に発生しました。 陰性抗体は貧血およびミコフェノール酸モフェチル投与と関連していた。 SLEDAIはワクチン接種後に緩やかではあるが大幅に増加し、13人（14.4％）が再燃、4人（4.4％）が重度の再燃（3人が腎炎、1人が血管炎）を経験した。 再燃率は、ワクチン接種を受けていない対照よりもワクチン接種患者の方が高かった。 2回目のワクチン接種から再燃までの平均期間は35 日で、再燃はワクチン接種後少なくとも8日後に発生しました。 多変量解析により、SLEDAI 抗体および抗 dsDNA 抗体の高値が再燃と関連していることが示されました。 ワクチンの種類、中和抗体力価、副反応頻度は再燃に影響しなかった。 したがって、ワクチン接種前の残存疾患活動性は再燃リスクを増加させます。
この研究は、全身性エリテマトーデス（SLE）患者におけるSARS-CoV-2 mRNAワクチン接種の有効性と安全性を解明することを目的としています。 我々は、2回のワクチン接種（BNT162b2またはmRNA-1273）を受けた未感染のSLE患者と、ワクチン接種歴のない患者を登録した。 中和抗体、副作用、疾患の再燃は、2回目のワクチン接種から4 週間後に評価されました。 90 人の患者が各グループに登録されました。 ワクチン接種を受けた患者では、ワクチン接種前のSLE疾患活動性指数（SLEDAI）およびプレドニゾロン用量はそれぞれ2および5 mg/日でした。 2回目のワクチン接種後、19人（21.1％）は中和抗体を持っていなかった。 副作用は 88.9% で 3 日以内に発生しました。 陰性抗体は貧血およびミコフェノール酸モフェチル投与と関連していた。 SLEDAIはワクチン接種後に緩やかではあるが大幅に増加し、13人（14.4％）が再燃、4人（4.4％）が重度の再燃（3人が腎炎、1人が血管炎）を経験した。 再燃率は、ワクチン接種を受けていない対照よりもワクチン接種患者の方が高かった。 2回目のワクチン接種から再燃までの平均期間は35 日で、再燃はワクチン接種後少なくとも8日後に発生しました。 多変量解析により、SLEDAI 抗体および抗 dsDNA 抗体の高値が再燃と関連していることが示されました。 ワクチンの種類、中和抗体力価、副反応頻度は再燃に影響しなかった。 したがって、ワクチン接種前の残存疾患活動性は再燃リスクを増加させます。
1. はじめに
全身性エリテマトーデス (SLE) は、異常な免疫系と免疫抑制治療による免疫無防備状態を特徴とする慢性全身性自己免疫疾患です。 これは、2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) の予後不良の危険因子となる可能性があります [引用 1、引用 2]。 SARS-CoV-2 mRNA ワクチンは、公衆衛生および免疫不全集団における感染および重篤な COVID-19 臨床事象のリスクを大幅に軽減しました [引用 3]。 しかし、SLE患者はワクチン接種を受ける際に基礎疾患が再燃する可能性を考慮する必要があり、この懸念が患者がワクチン接種を躊躇する傾向にある可能性がある[引用4、引用5]。 以前の報告では、ワクチン投与後の再燃は SLE 患者の 3 ～ 20% の範囲であることが示されています [引用文献 6-11]。 再燃の危険因子には、最近の再燃の病歴、血清学的活動、関節炎および円板状エリテマトーデスの病歴が含まれます [引用文献 7-9]。 さらに、免疫抑制剤を投与されている SLE 患者は、健康な人やこれらの薬剤を投与されていない患者よりもワクチンの有効性が低くなります [引用文献 12-14]。 しかし、ワクチン投与の前後でSLE疾患活動性指数（SLEDAI）に有意な変化は観察されなかった。 同じ観察期間中、ワクチン接種を受けていない人と比較して、再燃の頻度に差は観察されませんでした[引用10]。 この情報は、mRNA ワクチンのリスクと利益のバランスを評価する際に不可欠ですが [引用 10、引用 15]、まだ不確実性があります。
この研究は、SLE患者におけるワクチン副反応、中和抗体力価、ワクチン接種後の疾患再燃率、関連因子など、SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種の影響を解明することを目的とした。
2。材料と方法
2.1. 患者
この研究には、SLEの分類に関する米国リウマチ学会（ACR）の1999年改訂基準または2010年の全身性狼瘡国際協力クリニック（SLICC）の分類基準を満たす患者が含まれていた[引用16、引用17]。 2回のワクチン接種（BNT162b2またはmRNA-1メモ273）を連続して受けた患者は、2021年6月から10月までに募集されました。過去のワクチン接種を受けていない対照群として、SARS-CoV-2ワクチン接種を受けていない他の連続患者も募集されました。 対照患者は、導入療法後少なくとも6 か月経過して維持期にあり、2020年6月から10月までの1年前の同じ季節にワクチン接種グループに参加した患者の中から選択されました。 彼らは年齢とSLEDAIによってワクチン接種グループと一致しました。 この研究は慶応義塾大学医学部倫理委員会の承認を得て（No.2014-0093）、ヘルシンキ宣言および適正臨床実践に従って実施された。 すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提出しました。
2.2. フレアと安全性プロファイルの臨床評価
人口統計学的特徴と臨床的特徴は、カルテを確認することによって収集されました。 患者は、最初のワクチン投与前のベースラインから、2回目のワクチン投与後の次回の来院まで観察されました。 狼瘡低疾患活動性状態 (LLDAS) および SLE 疾患活動性指数 2000 (SLEDAI-2K) の構成要素は、来院ごとに評価されました [引用文献 18]。 フォローアップ来院の間隔は主治医の裁量でしたが、ほとんどの場合、ワクチン接種患者では1～2 ヶ月ごと、対照群では1～6 ヶ月ごとでした。 エリテマトーデスにおけるエストロゲンの安全性国家評価 - SLE 疾患活動性指数 (SELENA-SLEDAI) [引用 19] に基づく疾患の再燃は、ワクチン接種患者では 2 回目のワクチン接種後の次の来院まで、患者ではベースライン来院後の次の来院まで評価されました。 対照グループの同じシーズン。 安全性プロファイルは、ワクチン投与後、2回目のワクチン接種後4 週間までの副反応に関するアンケートから収集されました。
全身性エリテマトーデス (SLE) は、異常な免疫系と免疫抑制治療による免疫無防備状態を特徴とする慢性全身性自己免疫疾患です。 これは、2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) の予後不良の危険因子となる可能性があります [引用 1、引用 2]。 SARS-CoV-2 mRNA ワクチンは、公衆衛生および免疫不全集団における感染および重篤な COVID-19 臨床事象のリスクを大幅に軽減しました [引用 3]。 しかし、SLE患者はワクチン接種を受ける際に基礎疾患が再燃する可能性を考慮する必要があり、この懸念が患者がワクチン接種を躊躇する傾向にある可能性がある[引用4、引用5]。 以前の報告では、ワクチン投与後の再燃は SLE 患者の 3 ～ 20% の範囲であることが示されています [引用文献 6-11]。 再燃の危険因子には、最近の再燃の病歴、血清学的活動、関節炎および円板状エリテマトーデスの病歴が含まれます [引用文献 7-9]。 さらに、免疫抑制剤を投与されている SLE 患者は、健康な人やこれらの薬剤を投与されていない患者よりもワクチンの有効性が低くなります [引用文献 12-14]。 しかし、ワクチン投与の前後でSLE疾患活動性指数（SLEDAI）に有意な変化は観察されなかった。 同じ観察期間中、ワクチン接種を受けていない人と比較して、再燃の頻度に差は観察されませんでした[引用10]。 この情報は、mRNA ワクチンのリスクと利益のバランスを評価する際に不可欠ですが [引用 10、引用 15]、まだ不確実性があります。
この研究は、SLE患者におけるワクチン副反応、中和抗体力価、ワクチン接種後の疾患再燃率、関連因子など、SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種の影響を解明することを目的とした。
2。材料と方法
2.1. 患者
この研究には、SLEの分類に関する米国リウマチ学会（ACR）の1999年改訂基準または2010年の全身性狼瘡国際協力クリニック（SLICC）の分類基準を満たす患者が含まれていた[引用16、引用17]。 2回のワクチン接種（BNT162b2またはmRNA-1メモ273）を連続して受けた患者は、2021年6月から10月までに募集されました。過去のワクチン接種を受けていない対照群として、SARS-CoV-2ワクチン接種を受けていない他の連続患者も募集されました。 対照患者は、導入療法後少なくとも6 か月経過して維持期にあり、2020年6月から10月までの1年前の同じ季節にワクチン接種グループに参加した患者の中から選択されました。 彼らは年齢とSLEDAIによってワクチン接種グループと一致しました。 この研究は慶応義塾大学医学部倫理委員会の承認を得て（No.2014-0093）、ヘルシンキ宣言および適正臨床実践に従って実施された。 すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提出しました。
2.2. フレアと安全性プロファイルの臨床評価
人口統計学的特徴と臨床的特徴は、カルテを確認することによって収集されました。 患者は、最初のワクチン投与前のベースラインから、2回目のワクチン投与後の次回の来院まで観察されました。 狼瘡低疾患活動性状態 (LLDAS) および SLE 疾患活動性指数 2000 (SLEDAI-2K) の構成要素は、来院ごとに評価されました [引用文献 18]。 フォローアップ来院の間隔は主治医の裁量でしたが、ほとんどの場合、ワクチン接種患者では1～2 ヶ月ごと、対照群では1～6 ヶ月ごとでした。 エリテマトーデスにおけるエストロゲンの安全性国家評価 - SLE 疾患活動性指数 (SELENA-SLEDAI) [引用 19] に基づく疾患の再燃は、ワクチン接種患者では 2 回目のワクチン接種後の次の来院まで、患者ではベースライン来院後の次の来院まで評価されました。 対照グループの同じシーズン。 安全性プロファイルは、ワクチン投与後、2回目のワクチン接種後4 週間までの副反応に関するアンケートから収集されました。
2.3. 中和抗体の測定
2回目のワクチン接種から約4 週間後に参加者から血清サンプルを採取しました。 血清中和抗体は、ウイルススパイクの受容体結合ドメイン間の相互作用に対する患者の抗SARS-CoV-2抗体の阻害活性を測定するSTACIA Analyzer（LSI Medience Corporation、東京、日本）を使用して測定されました。 製造業者の指示に従って、STACIA SARS-CoV-2 中和抗体検査 (MBL Corporation、名古屋、日本) を用いて、タンパク質およびヒトアンジオテンシン変換酵素 2 を測定した[引用 20]。 血清変換のカットオフレベルは、健康な対照の99パーセンタイルの力価に従って、>1.67 U/mLの抗体濃度として定義されました。 研究期間中の無症候性または未診断の新型コロナウイルス感染症を評価するために、メーカーの指示に従って HISCL SARS-CoV-2 ヌクレオカプシド (N)-IgG 試薬 (シスメックス株式会社) を使用しました。
2.4. 統計分析
連続データは、必要に応じて、中央値と四分位範囲 (IQR)、平均値と標準偏差 (SD)、またはパーセンテージ値を含む数値として表示されます。 ウィルコクソンの順位和検定とウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して、連続変数間の差異を調べました。 ロジスティック回帰分析とフィッシャーの直接確率検定を使用して、グループ間の連続データとカテゴリデータを比較しました。 多変量ロジスティック回帰を使用して、疾患の再発に関連する要因を特定しました。 統計的有意性は p < .05 に設定されました。 すべての統計分析は、JMP Pro 17 ソフトウェア (SAS Institute Inc.、米国ノースカロライナ州ケアリー) を使用して実行されました。
3. 結果
3.1. 患者のベースライン特性
この研究には、病歴陰性および抗SARS-CoV-2 N IgG陰性が確認された未感染のワクチン投与患者90名と、ワクチン接種を受けていない対照患者90名を登録した（表1、補足表1）。 ワクチン投与を受けた患者のうち、47 人（52.2%）の患者には活動性ループス腎炎の病歴があり、60 人（66.7%）の患者はワクチン初回投与前のベースラインで LLDAS であり、SLEDAI 中央値は 2（IQR）でした。 ：0～2）。 15 名 (16.7%) の患者が抗 dsDNA 抗体陽性、30 名 (34.1%) の患者が低補体血症を示しました。 78人（86.7％）の患者がPSLを中央用量5 mg/日（IQR：3～8）で使用し、67人（74.4％）がミコフェノール酸モフェチル（MMF）（22.2％）、カルシニューリン阻害剤を含む免疫抑制剤を併用投与した。 (38.9%)、アザチオプリン (16.7%)、およびメトトレキサート (6.7%)。 1人の患者はベリムマブを投与されたが、アニフロルマブもリツキシマブも投与された患者はいなかった。 71人（78.9％）の患者にBNT162bが投与された。 他の人はmRNA-1273ワクチンを受けました。 ワクチン投与の前後に投薬を中止した患者はいなかった。 ワクチンの最初の投与前の1 年間に、18人（20.0％）と12人（13.3％）の患者が再燃および重度の再燃を経験しました。 すべての患者において、ワクチンの 2 回目の投与とその後の疾患活動性と再燃を評価するための来院の間の平均時間は 29.2 ± 10.9 日でした。
2回目のワクチン接種から約4 週間後に参加者から血清サンプルを採取しました。 血清中和抗体は、ウイルススパイクの受容体結合ドメイン間の相互作用に対する患者の抗SARS-CoV-2抗体の阻害活性を測定するSTACIA Analyzer（LSI Medience Corporation、東京、日本）を使用して測定されました。 製造業者の指示に従って、STACIA SARS-CoV-2 中和抗体検査 (MBL Corporation、名古屋、日本) を用いて、タンパク質およびヒトアンジオテンシン変換酵素 2 を測定した[引用 20]。 血清変換のカットオフレベルは、健康な対照の99パーセンタイルの力価に従って、>1.67 U/mLの抗体濃度として定義されました。 研究期間中の無症候性または未診断の新型コロナウイルス感染症を評価するために、メーカーの指示に従って HISCL SARS-CoV-2 ヌクレオカプシド (N)-IgG 試薬 (シスメックス株式会社) を使用しました。
2.4. 統計分析
連続データは、必要に応じて、中央値と四分位範囲 (IQR)、平均値と標準偏差 (SD)、またはパーセンテージ値を含む数値として表示されます。 ウィルコクソンの順位和検定とウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して、連続変数間の差異を調べました。 ロジスティック回帰分析とフィッシャーの直接確率検定を使用して、グループ間の連続データとカテゴリデータを比較しました。 多変量ロジスティック回帰を使用して、疾患の再発に関連する要因を特定しました。 統計的有意性は p < .05 に設定されました。 すべての統計分析は、JMP Pro 17 ソフトウェア (SAS Institute Inc.、米国ノースカロライナ州ケアリー) を使用して実行されました。
3. 結果
3.1. 患者のベースライン特性
この研究には、病歴陰性および抗SARS-CoV-2 N IgG陰性が確認された未感染のワクチン投与患者90名と、ワクチン接種を受けていない対照患者90名を登録した（表1、補足表1）。 ワクチン投与を受けた患者のうち、47 人（52.2%）の患者には活動性ループス腎炎の病歴があり、60 人（66.7%）の患者はワクチン初回投与前のベースラインで LLDAS であり、SLEDAI 中央値は 2（IQR）でした。 ：0～2）。 15 名 (16.7%) の患者が抗 dsDNA 抗体陽性、30 名 (34.1%) の患者が低補体血症を示しました。 78人（86.7％）の患者がPSLを中央用量5 mg/日（IQR：3～8）で使用し、67人（74.4％）がミコフェノール酸モフェチル（MMF）（22.2％）、カルシニューリン阻害剤を含む免疫抑制剤を併用投与した。 (38.9%)、アザチオプリン (16.7%)、およびメトトレキサート (6.7%)。 1人の患者はベリムマブを投与されたが、アニフロルマブもリツキシマブも投与された患者はいなかった。 71人（78.9％）の患者にBNT162bが投与された。 他の人はmRNA-1273ワクチンを受けました。 ワクチン投与の前後に投薬を中止した患者はいなかった。 ワクチンの最初の投与前の1 年間に、18人（20.0％）と12人（13.3％）の患者が再燃および重度の再燃を経験しました。 すべての患者において、ワクチンの 2 回目の投与とその後の疾患活動性と再燃を評価するための来院の間の平均時間は 29.2 ± 10.9 日でした。
3.2. 2回目のワクチン投与後の血清変換と副作用
中和抗体は、ワクチンの 2 回目の投与後、平均値および標準偏差として 27.6 ± 9.4 日後に測定されました。 抗体力価の中央値は 4.9 (IQR: 1.8 ～ 14.9) U/mL でした。 19人（21.1％）の患者は、ワクチンの2回目の接種後に検査で陰性となった。 64人（88.9％）の患者が、ワクチンの2回目の投与後3 日（平均 ± SD：0.7 ± 0.7 日）以内に副反応を経験しました（補足表2）。これには、73.6％の局所反応と79.2％の全身反応が含まれます。 最も一般的な症状は、52 人 (72.2%) の局所的な痛みでした。 副作用の平均持続期間は2.2 ± 1.6 日でした。
3.3. 非血清変換に関連する要因
ワクチンの 2 回目の接種後に血清転換が見られなかった患者は、年齢 (p = .030、年中央値: 55 [IQR:41-63] vs. 44 [32-53])、より長い罹患期間 (p = . 020、年中央値: 17.8 [IQR: 12.9–12.8] vs. 9 [6–19])、ヘモグロビン≤11 mg/dL による貧血 (p = .014、n = 7 [36.8%] vs n = 8 [11.3] %])、ヒドロキシクロロキン (HCQ) 使用 (p = .032、中央値とパーセンテージ: 3 [15.8] vs 32 [45.1])、MMF 使用 (p = .029、中央値とパーセンテージ: 8 [42.1] vs 12) [16.9]）、単変量解析で陽性陽転が認められた患者よりも副作用としての発熱の割合が低かった（p = .024、n = 3 [17.7%] vs. n = 28 [50.9%]）（表1）。 多変量ロジスティック回帰分析により、貧血とMMF投与が非血清変換の予測因子であることが明らかになった(p = .039、OR: 5.647 [95% IR: 1.094-29.152]およびp = .005、OR: 20.053 [95% IR: 2.440] –164.787]、それぞれ）。
3.4. 2回目のワクチン投与後の疾患活動性とSLEの再燃
疾患活動性に関しては、SLEDAI はワクチンの 2 回目の投与後にわずかながら有意に増加しました (p = .016、変化中央値 0 [IQR: 0–1]) (図 1(A))。 13 人（14.4%）の患者と 4 人（4.4%）の患者がそれぞれ再燃と重度の再燃（3 人が腎炎、1 人が血管炎）を経験した（図 1(B)、補足表 3）。 ワクチンの 2 回目の投与から再燃までの平均期間は 35.0 ± 21.4 日で、すべての再燃はワクチン接種後少なくとも 8 日後に発生しました。 再燃患者のうち、9人（69.2％）が追加治療を開始しており、8人では糖質コルチコイド、免疫抑制剤、生物学的製剤の増量と追加、1人では血管拡張薬の点滴による局所介入が行われた。 治療の強化がなかった残りの4人（30.8%）の患者の再燃はすべて軽度または中等度であり、その症状は平均120.8 ± 83.5 日持続しました。
図 1. ワクチン 2 回目の投与後の全身性エリテマトーデス疾患活動性指数 (SLEDAI) と再診時の再燃率の変化。 ベースラインからワクチンの 2 回目の投与後の次の来院までの SLEDAI の変化 (A) と、SELENA-SLEDAI フレアインデックスに基づくフレア (B) を評価しました。 ワクチンの 2 回目の投与から、疾患活動性と再燃を評価するためのその後の来院までの平均時間は 29.2 ± 10.9 日でした。 分析にはウィルコクソンの順位和検定を使用しました。 *p < .05。
中和抗体は、ワクチンの 2 回目の投与後、平均値および標準偏差として 27.6 ± 9.4 日後に測定されました。 抗体力価の中央値は 4.9 (IQR: 1.8 ～ 14.9) U/mL でした。 19人（21.1％）の患者は、ワクチンの2回目の接種後に検査で陰性となった。 64人（88.9％）の患者が、ワクチンの2回目の投与後3 日（平均 ± SD：0.7 ± 0.7 日）以内に副反応を経験しました（補足表2）。これには、73.6％の局所反応と79.2％の全身反応が含まれます。 最も一般的な症状は、52 人 (72.2%) の局所的な痛みでした。 副作用の平均持続期間は2.2 ± 1.6 日でした。
3.3. 非血清変換に関連する要因
ワクチンの 2 回目の接種後に血清転換が見られなかった患者は、年齢 (p = .030、年中央値: 55 [IQR:41-63] vs. 44 [32-53])、より長い罹患期間 (p = . 020、年中央値: 17.8 [IQR: 12.9–12.8] vs. 9 [6–19])、ヘモグロビン≤11 mg/dL による貧血 (p = .014、n = 7 [36.8%] vs n = 8 [11.3] %])、ヒドロキシクロロキン (HCQ) 使用 (p = .032、中央値とパーセンテージ: 3 [15.8] vs 32 [45.1])、MMF 使用 (p = .029、中央値とパーセンテージ: 8 [42.1] vs 12) [16.9]）、単変量解析で陽性陽転が認められた患者よりも副作用としての発熱の割合が低かった（p = .024、n = 3 [17.7%] vs. n = 28 [50.9%]）（表1）。 多変量ロジスティック回帰分析により、貧血とMMF投与が非血清変換の予測因子であることが明らかになった(p = .039、OR: 5.647 [95% IR: 1.094-29.152]およびp = .005、OR: 20.053 [95% IR: 2.440] –164.787]、それぞれ）。
3.4. 2回目のワクチン投与後の疾患活動性とSLEの再燃
疾患活動性に関しては、SLEDAI はワクチンの 2 回目の投与後にわずかながら有意に増加しました (p = .016、変化中央値 0 [IQR: 0–1]) (図 1(A))。 13 人（14.4%）の患者と 4 人（4.4%）の患者がそれぞれ再燃と重度の再燃（3 人が腎炎、1 人が血管炎）を経験した（図 1(B)、補足表 3）。 ワクチンの 2 回目の投与から再燃までの平均期間は 35.0 ± 21.4 日で、すべての再燃はワクチン接種後少なくとも 8 日後に発生しました。 再燃患者のうち、9人（69.2％）が追加治療を開始しており、8人では糖質コルチコイド、免疫抑制剤、生物学的製剤の増量と追加、1人では血管拡張薬の点滴による局所介入が行われた。 治療の強化がなかった残りの4人（30.8%）の患者の再燃はすべて軽度または中等度であり、その症状は平均120.8 ± 83.5 日持続しました。
図 1. ワクチン 2 回目の投与後の全身性エリテマトーデス疾患活動性指数 (SLEDAI) と再診時の再燃率の変化。 ベースラインからワクチンの 2 回目の投与後の次の来院までの SLEDAI の変化 (A) と、SELENA-SLEDAI フレアインデックスに基づくフレア (B) を評価しました。 ワクチンの 2 回目の投与から、疾患活動性と再燃を評価するためのその後の来院までの平均時間は 29.2 ± 10.9 日でした。 分析にはウィルコクソンの順位和検定を使用しました。 *p < .05。
２回目のワクチン接種後に再燃した１３人の患者のうち、２人の患者はその時点で追加接種を中止した。 3回目のワクチン接種を受けた残りの11人の患者のうち、2回目のワクチン接種後にタンパク尿、血尿、白血球減少症の悪化を伴う腎炎の重篤な再燃を経験した1人の患者は、以下の理由によりSLEDAIスコアが4ポイント増加する軽度/中等度の再燃を経験した。 タンパク尿の増加。
3.5. 2回目のワクチン投与後のSLEの再燃に関連する要因
高力価の SLEDAI (p = .047、中央値 2 [IQR: 1-5] vs. 中央値 2 [IQR: 0-2])、抗 dsDNA 抗体 (p = .034、中央値 7.4 [IQR: 4-55.7]) ] vs. 中央値 4.8 [IQR: 2.7-7.0])、発疹 (p = .037、中央値 3 [23.1%] vs. 3 [3.9%])、アザチオプリン投与 (p = .038、中央値 n = 5 [ 単変量解析では、ワクチン初回投与前の再発と関連していた割合は、中央値 n = 10 [13.0%]) でした (表 2)。 SLEDAI と抗 dsDNA 抗体が多重共線性により分離された 2 つのモデルを使用した多変量ロジスティック回帰分析では、高レベルの SLEDAI (p = .031、OR 1.301 [IQR: 1.014–1.670]) と抗 dsDNA 抗体 ( p = .048、OR 1.021 [IQR 1.000–1.042]) はフレアと関連していた。 アザチオプリン投与の割合は、SLEDAI を使用した多変量モデル 1 のみで再燃グループで有意に高く、抗 dsDNA 抗体を使用したモデル 2 ではそうではありませんでした。 再燃は、HCQの使用、ワクチンの種類、中和抗体力価、ワクチンの初回投与前の1年間の副反応や再燃とは無関係でした。
表 2. ワクチンの 2 回目の接種後の疾患の再燃に関連する要因。
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2回目と3回目の両方のワクチン接種後に再燃を経験したある患者では、追加治療なしでタンパク尿が改善し、抗dsDNA抗体または血清補体レベルに変化がなかったため、3回目のワクチン接種後の再燃は2回目のワクチン接種後よりも軽度でした。 。 患者は2回目のワクチン接種後の再燃時に寛解導入療法を受けて改善し、3回目のワクチン接種時には抗dsDNA抗体は陰性、SLEDAIスコアは0であった。この経過は上記の結果を裏付けるものであった。 2回目のワクチン接種後の再燃に関連する要因の分析。
3.6. ワクチン接種を受けた患者とワクチン接種を受けていない過去の対照患者との比較
最後に、2回目のワクチン接種を受けた患者（n = 90）を、ワクチン接種を受けていない過去の対照患者（n = 90）と比較しました。 ベースラインの臨床的特徴は、PSL の用量を除いて 2 つのグループ間で差はありませんでした（p = .012、中央値 5.0 [IQR: 3-8] mg/日 vs 4.3 [0-6] mg/日）（補足表 1） ）。 ワクチン接種を受けていない対照群では、平均期間72.7 ± 32.9 日の間に、4人（4.4％）の患者が再燃を経験し、1人（1.1％）の患者が再燃と重度の再燃（MMFの追加によりSLEDAIスコアの6ポイントの変化）を経験した。 ワクチン接種患者は、ワクチン接種を受けていない対照患者と比較して、再燃発生率が有意に高く、SLEDAI がわずかに増加しました（p = .039、13 [14.4%] vs 4 [4.4%]、p = .018、中央値 0 [0-1]） vs 0 [0–0]、それぞれ)。 抗 dsDNA 抗体の変化には違いはありませんでした (表 3)。
3.5. 2回目のワクチン投与後のSLEの再燃に関連する要因
高力価の SLEDAI (p = .047、中央値 2 [IQR: 1-5] vs. 中央値 2 [IQR: 0-2])、抗 dsDNA 抗体 (p = .034、中央値 7.4 [IQR: 4-55.7]) ] vs. 中央値 4.8 [IQR: 2.7-7.0])、発疹 (p = .037、中央値 3 [23.1%] vs. 3 [3.9%])、アザチオプリン投与 (p = .038、中央値 n = 5 [ 単変量解析では、ワクチン初回投与前の再発と関連していた割合は、中央値 n = 10 [13.0%]) でした (表 2)。 SLEDAI と抗 dsDNA 抗体が多重共線性により分離された 2 つのモデルを使用した多変量ロジスティック回帰分析では、高レベルの SLEDAI (p = .031、OR 1.301 [IQR: 1.014–1.670]) と抗 dsDNA 抗体 ( p = .048、OR 1.021 [IQR 1.000–1.042]) はフレアと関連していた。 アザチオプリン投与の割合は、SLEDAI を使用した多変量モデル 1 のみで再燃グループで有意に高く、抗 dsDNA 抗体を使用したモデル 2 ではそうではありませんでした。 再燃は、HCQの使用、ワクチンの種類、中和抗体力価、ワクチンの初回投与前の1年間の副反応や再燃とは無関係でした。
表 2. ワクチンの 2 回目の接種後の疾患の再燃に関連する要因。
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2回目と3回目の両方のワクチン接種後に再燃を経験したある患者では、追加治療なしでタンパク尿が改善し、抗dsDNA抗体または血清補体レベルに変化がなかったため、3回目のワクチン接種後の再燃は2回目のワクチン接種後よりも軽度でした。 。 患者は2回目のワクチン接種後の再燃時に寛解導入療法を受けて改善し、3回目のワクチン接種時には抗dsDNA抗体は陰性、SLEDAIスコアは0であった。この経過は上記の結果を裏付けるものであった。 2回目のワクチン接種後の再燃に関連する要因の分析。
3.6. ワクチン接種を受けた患者とワクチン接種を受けていない過去の対照患者との比較
最後に、2回目のワクチン接種を受けた患者（n = 90）を、ワクチン接種を受けていない過去の対照患者（n = 90）と比較しました。 ベースラインの臨床的特徴は、PSL の用量を除いて 2 つのグループ間で差はありませんでした（p = .012、中央値 5.0 [IQR: 3-8] mg/日 vs 4.3 [0-6] mg/日）（補足表 1） ）。 ワクチン接種を受けていない対照群では、平均期間72.7 ± 32.9 日の間に、4人（4.4％）の患者が再燃を経験し、1人（1.1％）の患者が再燃と重度の再燃（MMFの追加によりSLEDAIスコアの6ポイントの変化）を経験した。 ワクチン接種患者は、ワクチン接種を受けていない対照患者と比較して、再燃発生率が有意に高く、SLEDAI がわずかに増加しました（p = .039、13 [14.4%] vs 4 [4.4%]、p = .018、中央値 0 [0-1]） vs 0 [0–0]、それぞれ)。 抗 dsDNA 抗体の変化には違いはありませんでした (表 3)。
4。討議
この研究は、SLE患者におけるSARS-CoV-2 mRNAワクチンの2回目の投与後に疾患活動性が適度ではあるが有意に増加したことを示した。 ワクチン投与前に疾患活動性および血清学的活動性が残存している患者は、再燃のリスクが高い可能性があります。 ただし、再燃、血清変換、または副作用の間に関連性は観察されませんでした。
陰性の中和抗体と疾患の再発の割合は、以前に報告されたものと同等でした[引用6、引用8]。 この研究で抽出された陰性中和抗体に関連する因子のうち、MMF 投与は以前の結果を裏付けました。 プレドニゾロンとメトトレキサートの投与と低IgGレベルはそれらと関連しておらず、このコホートではベリムマブを投与された患者は1人のみで、アニフロルマブもリツキシマブも投与された患者はいなかった。 アフリカの乳児に関するこれまでの報告では、貧血とトランスフェリン受容体が、ジフテリアと肺炎球菌に対するワクチンに対する非血清変換の危険因子として特定されている[引用文献21]。 そのメカニズムは、鉄欠乏が獲得免疫系の障害に関連していると考えられています。 このコホートでは鉄欠乏が貧血と血清変換の関係の根底にある可能性があるが、貧血は慢性炎症やSLE患者の薬物使用などの二次的要因の影響を受ける可能性があるため、血清変換との関連を解明する包括的なデータは不足している。 現在のコホートでは、病気の再燃とワクチンに対する副反応が区別できました。 これは、確認された再燃の平均発症はワクチンの2回目の接種後27.8 日で、持続期間は1 か月を超え、69.2％が何らかの介入を必要としているためです。 対照的に、副作用は 3 日以内に発生し、7 日以内に解消されました。
以前の研究では、ワクチンの2回目の接種を受けた患者とワクチン接種を受けていない個人の間でSLEDAIの変化に差はないと報告されています[引用10]。 これらの研究とは対照的に、我々の現在の発見は、ワクチン接種を受けなかった対照者と比較して、ワクチン投与を受けたSLE患者は再燃率が高く、SLEDAIがわずかに増加したことを示している。 しかし、重篤な再燃の発生率には 2 つのグループ間で有意な差は示されず、血清学的パラメーターの変化は SLEDAI と一貫して一致しませんでした。 私たちの結果と以前の報告の間の結果の相違は、患者の背景の違いに起因する可能性があります。 注目すべきことに、本研究におけるワクチン接種を受けていない対照は、1年前の同じ季節に異なる患者グループから選択された。 ワクチン接種患者では、最初のワクチン接種前の1年間に再燃が20％の患者で観察されたのに対し、2回目のワクチン接種後1 か月以内の再燃は14.4％の患者で観察されました。 背景が異なるため両者を直接比較することはできなかったが、過去1年間の再燃とワクチン投与後の再燃との間に関連性は認められなかった。
この研究は、SLE患者におけるSARS-CoV-2 mRNAワクチンの2回目の投与後に疾患活動性が適度ではあるが有意に増加したことを示した。 ワクチン投与前に疾患活動性および血清学的活動性が残存している患者は、再燃のリスクが高い可能性があります。 ただし、再燃、血清変換、または副作用の間に関連性は観察されませんでした。
陰性の中和抗体と疾患の再発の割合は、以前に報告されたものと同等でした[引用6、引用8]。 この研究で抽出された陰性中和抗体に関連する因子のうち、MMF 投与は以前の結果を裏付けました。 プレドニゾロンとメトトレキサートの投与と低IgGレベルはそれらと関連しておらず、このコホートではベリムマブを投与された患者は1人のみで、アニフロルマブもリツキシマブも投与された患者はいなかった。 アフリカの乳児に関するこれまでの報告では、貧血とトランスフェリン受容体が、ジフテリアと肺炎球菌に対するワクチンに対する非血清変換の危険因子として特定されている[引用文献21]。 そのメカニズムは、鉄欠乏が獲得免疫系の障害に関連していると考えられています。 このコホートでは鉄欠乏が貧血と血清変換の関係の根底にある可能性があるが、貧血は慢性炎症やSLE患者の薬物使用などの二次的要因の影響を受ける可能性があるため、血清変換との関連を解明する包括的なデータは不足している。 現在のコホートでは、病気の再燃とワクチンに対する副反応が区別できました。 これは、確認された再燃の平均発症はワクチンの2回目の接種後27.8 日で、持続期間は1 か月を超え、69.2％が何らかの介入を必要としているためです。 対照的に、副作用は 3 日以内に発生し、7 日以内に解消されました。
以前の研究では、ワクチンの2回目の接種を受けた患者とワクチン接種を受けていない個人の間でSLEDAIの変化に差はないと報告されています[引用10]。 これらの研究とは対照的に、我々の現在の発見は、ワクチン接種を受けなかった対照者と比較して、ワクチン投与を受けたSLE患者は再燃率が高く、SLEDAIがわずかに増加したことを示している。 しかし、重篤な再燃の発生率には 2 つのグループ間で有意な差は示されず、血清学的パラメーターの変化は SLEDAI と一貫して一致しませんでした。 私たちの結果と以前の報告の間の結果の相違は、患者の背景の違いに起因する可能性があります。 注目すべきことに、本研究におけるワクチン接種を受けていない対照は、1年前の同じ季節に異なる患者グループから選択された。 ワクチン接種患者では、最初のワクチン接種前の1年間に再燃が20％の患者で観察されたのに対し、2回目のワクチン接種後1 か月以内の再燃は14.4％の患者で観察されました。 背景が異なるため両者を直接比較することはできなかったが、過去1年間の再燃とワクチン投与後の再燃との間に関連性は認められなかった。
SLE疾患活動性は、分子模倣としてSARS-CoV-2スパイクタンパク質と共通部分を共有する生体内タンパク質に対する抗体の交差反応性[引用22、引用23]、トール様受容体(TLR)刺激により、ワクチン投与後に増加する可能性がある。 そして、mRNAワクチンによって誘導される形質細胞様樹状細胞からのインターフェロン-α産生の増加、および感受性患者における病原性B細胞の誘導[引用文献24-26]。 インフルエンザワクチン投与時の高インターフェロンα群におけるSLEの再燃に関する以前の報告では、残存疾患活動性と再燃との関連はmRNAワクチンに特異的ではないことが示唆されている[引用24]。 しかし、メタ分析では、インフルエンザワクチンと肺炎球菌ワクチンはSLE患者の疾患活動性スコアに影響を及ぼさないことが報告されている[引用文献27]。 四価ヒトパピローマウイルスワクチンも、対応するSLE対照と同じ頻度で疾患活動性の増加を示しました[引用文献28]。 しかし、SARS-CoV-2 mRNAワクチンを繰り返し投与されたSLE患者の末梢血中の自己反応性T細胞は減少しており[引用29]、mRNAワクチンのヌクレオシド修飾によりTLRの刺激が防止され、インターフェロンαシグナル伝達が減少する[引用30]。 したがって、SARS-CoV-2 mRNA ワクチンの投与は一部の自己免疫現象から保護する可能性があり、疾患の促進と抑制のバランスが拮抗している可能性があります。 したがって、現在のコホートにおける感受性の高い集団は、軽度のままであったのに対し、残存疾患と血清学的活性を伴って再燃した可能性があると考えられます。
この研究の限界は、コホートが少数の単一施設の日本人患者に限定されていることである。 3回目のワクチン投与後に検証は観察されず、バックグラウンドの免疫学的評価が十分ではなかった可能性があり、この研究で分析および検証できなかった交絡因子の存在を除外することはできません。 ある研究では、3回目のSARS-CoV-2ワクチン接種が、疾患活動性の増加を示すことなく、SLE患者の体液性および細胞性免疫原性の増強を誘導したと報告した[引用31]。 Omicron 変異株に対する 4 回目のワクチン接種の影響は依然として不確実であり、以前の報告では 4 回目のワクチン接種後に SLE が再燃するケースが観察されています [引用文献 32]。 私たちの知る限り、SLE患者における4回目以降のワクチン投与の有効性と安全性に関する情報は入手できませんでした。 さらに、SLE患者における細胞性免疫応答と体液性免疫応答の相関関係は、BNT162b2の接種によって報告された[引用6、引用15]。 重要な役割を果たすことが示唆されている3回以上の投与に対する体液性反応と、重要な役割を果たすことが示唆されているCOVID-19に対する細胞反応を評価することはできず[引用33]、それがこの研究の大きな限界となっている。 しかし、2 つのワクチンに対する体液性反応と疾患の再燃とワクチン接種との関係を評価することは、SLE 患者におけるワクチン接種戦略を確立するための有用な情報を提供すると考えています。
mRNAワクチンを用いたこの研究の結果は、ワクチン接種は疾患が安定した状態で個別に投与することが好ましいという欧州リウマチ連盟によるワクチン接種の推奨を裏付けるものである[引用34]。 SLE患者におけるmRNAワクチンのリスクと利益のバランスは良好です。 ただし、重大な臓器損傷による疾患活動性が残存している場合は慎重な追跡調査が必要であり、他のワクチンにも同じ効果があるかどうかを明らかにするにはさらなる研究が必要です。
私たちの発見により、SLE患者におけるSARS-CoV-2 mRNAワクチン投与のリスクと利益のバランスを検討することができました。 中和抗体陰性集団は特定されていますが、ワクチン投与前の残存疾患活動性および血清学的活動は、ワクチン接種後の再燃の危険因子となる可能性があります。 残存疾患活動性の影響を受けやすい患者、特に重要な臓器においては、ワクチン投与後に慎重な経過観察が必要である。
この研究の限界は、コホートが少数の単一施設の日本人患者に限定されていることである。 3回目のワクチン投与後に検証は観察されず、バックグラウンドの免疫学的評価が十分ではなかった可能性があり、この研究で分析および検証できなかった交絡因子の存在を除外することはできません。 ある研究では、3回目のSARS-CoV-2ワクチン接種が、疾患活動性の増加を示すことなく、SLE患者の体液性および細胞性免疫原性の増強を誘導したと報告した[引用31]。 Omicron 変異株に対する 4 回目のワクチン接種の影響は依然として不確実であり、以前の報告では 4 回目のワクチン接種後に SLE が再燃するケースが観察されています [引用文献 32]。 私たちの知る限り、SLE患者における4回目以降のワクチン投与の有効性と安全性に関する情報は入手できませんでした。 さらに、SLE患者における細胞性免疫応答と体液性免疫応答の相関関係は、BNT162b2の接種によって報告された[引用6、引用15]。 重要な役割を果たすことが示唆されている3回以上の投与に対する体液性反応と、重要な役割を果たすことが示唆されているCOVID-19に対する細胞反応を評価することはできず[引用33]、それがこの研究の大きな限界となっている。 しかし、2 つのワクチンに対する体液性反応と疾患の再燃とワクチン接種との関係を評価することは、SLE 患者におけるワクチン接種戦略を確立するための有用な情報を提供すると考えています。
mRNAワクチンを用いたこの研究の結果は、ワクチン接種は疾患が安定した状態で個別に投与することが好ましいという欧州リウマチ連盟によるワクチン接種の推奨を裏付けるものである[引用34]。 SLE患者におけるmRNAワクチンのリスクと利益のバランスは良好です。 ただし、重大な臓器損傷による疾患活動性が残存している場合は慎重な追跡調査が必要であり、他のワクチンにも同じ効果があるかどうかを明らかにするにはさらなる研究が必要です。
私たちの発見により、SLE患者におけるSARS-CoV-2 mRNAワクチン投与のリスクと利益のバランスを検討することができました。 中和抗体陰性集団は特定されていますが、ワクチン投与前の残存疾患活動性および血清学的活動は、ワクチン接種後の再燃の危険因子となる可能性があります。 残存疾患活動性の影響を受けやすい患者、特に重要な臓器においては、ワクチン投与後に慎重な経過観察が必要である。