毒から薬へ
by emma sargent2017.12.12
毒はペプチドの宝庫であり、新規の鎮痛剤をもたらす可能性がある
ヘビ、クモ、サソリは、地球上で最も殺傷力の高い動物のひとつであり、捕食者に対する防御機構の一部として、あるいは食料となる獲物を征服して殺す手段として、毒を産生する。クモやサソリの毒は、何百万年もの間、昆虫の中枢神経系を無効にするために進化してきた。一方、ヘビ毒の多くは脊椎動物の循環器系を標的とし、無制限の出血や臓器不全を引き起こす。しかし、皮肉なことに、毒を致命的にする性質は、人命を救う薬や鎮痛剤に利用できる性質と同じなのである。
現在、米国食品医薬品局（FDA）が承認した動物毒のペプチドやタンパク質に由来する医薬品は6種類あり、その他にも臨床試験中や前臨床開発のさまざまな段階にあるものが多数ある。例えば、マムシの毒素を基にしたカプトプリルは、米国の製薬会社スクイブ社（現ブリストル・マイヤーズスクイブ社）が開発したものである。高血圧やその他の心臓疾患の治療に使われる。カプトプリルは1981年にFDAから、1984年には欧州医薬品庁（EMA）から承認され、それ以来、ヘビが奪った命よりも多くの人間の命を救っていることは間違いないだろう1。
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現在、デスストーカーサソリの毒は、外科医が脳腫瘍の位置を特定するために、手術中に使用するための臨床試験が行われている。
さらに最近では、米国シアトルのフレッド・ハッチンソン癌研究センターのジム・オルソンとそのチームが、臨床試験で「腫瘍塗料」の研究を始めた。このペイントはクロロトキシンを含んでおり、これはデスストーカーサソリの毒に含まれる36アミノ酸のペプチドである。この分子は、健康な脳細胞よりも癌細胞に付着し、毒素に付けられた蛍光タグで脳細胞を照らし、外科医が手術中にどこを切ればよいかを正確に示すことができる。がん細胞の一部を取り残したり、周囲の健康な細胞を取りすぎたりすると、患者にとって致命的な結果になりかねないからだ。
痛みを伴う問題
また、動物の毒は痛みの緩和にも有効で、患者に投与するオピオイドの量を減らしたり、体内のさまざまな痛みの経路をターゲットにすることも可能です。
慢性疼痛は人口の20％近くが罹患しており、その割合は65歳までに2倍以上になると言われています。米国では、慢性疼痛による経済的負担は年間約6000億ドル（4500億円）と推定されており、がん、心臓病、糖尿病の経済的負担の合計を上回ります2。2 痛みの治療といえば、オピオイドがよく使われます。オピオイドは効き目が早く、効果が高いため、中等度から重度の急性痛の治療によく使われます。オピオイドはまた、癌などの末期症状や関節リウマチなどの変性疾患による重篤な慢性疼痛や障害疼痛の管理にもよく使用されます。
これらの薬剤は、全身に広く分布しているタンパク質であるオピオイド受容体に結合します。痛みの調節を担う受容体は、中枢神経系と末梢神経系の両方に存在する。これらは、エンドルフィンとして知られるオピオイドペプチドと自然に結合し、その主な機能は、痛みの信号が脳に伝達されるのを抑制することです3。
しかし、オピオイドには改良の余地がある。オピオイドは多くの痛みの症状にはそれほど効きません」と、オーストラリアのクイーンズランド大学分子生物科学研究所疼痛研究センターの副所長で薬理学者のイリーナ・ベッターは言う。例えば、神経が損傷している場合には、あまり効果がありません。非常に高用量でなければならず、呼吸抑制や便秘などの副作用が出ます。さらに、耐性の原因になるので、投与量を増やし続けなければなりません」。この薬の使用は、オピオイドの依存症や中毒の問題にもつながり、この薬の乱用や致命的な過剰摂取の報告は増え続けている。
クモがやってきた
2006年、英国ケンブリッジ医学研究所のJames Cox率いる研究チームは、SCN9Aという遺伝子がヒトの痛覚に重要な役割を果たしているという画期的な発見を報告した4。SCN9Aは、痛みを感知するニューロン（侵害受容器）に存在する電圧依存性ナトリウムチャネル（Nav1.7）をコードする役割を担っている。研究チームは、先天的に痛みを感じない人を調査し、これがNav1.7の機能が完全に失われたSCN9A変異によって引き起こされることを突き止めた。この単一遺伝子の破壊によって、これらの人々は痛みを感じることができなくなったのである。
もしNav1.7を持たなければ、どんな種類の痛みも感じることができない。嗅覚が失われる以外は、まったく正常である。このチャンネルは、匂いを嗅ぐためのニューロンにも存在するからである。これは驚くべきことです。
グレン・キング、オーストラリア、クイーンズランド大学
この研究は、この分野を大きく切り開きました」と、クイーンズランド大学でベッターと一緒に研究している生化学者のグレン・キングは説明する。Nav1.7を持たない人は、どんな種類の痛みも感じることができません。このチャンネルは匂いを嗅ぐための神経細胞にもあるので、嗅覚が失われる以外は全く正常なのです」。これは信じられないことです」。
Nav1.7の機能を阻害する薬剤を開発すれば、より安全な新しい鎮痛剤の開発につながる可能性があります」。このチャネルを標的とする薬剤が見つかれば、あらゆる種類の痛みに効くかもしれません」とキング博士は言う。キング教授のチームは、ハイスループット蛍光アッセイを用いて、Nav1.7に対する毒をスクリーニングしている。研究室には600種類以上の毒があります』と彼は言う。研究チームは、興味深い活性を持つ毒を見つけると、その主要な化合物を単離する。
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電位依存性ナトリウムチャネルNav1.7サブタイプは、侵害受容性ニューロンと交感神経ニューロンに優先的に発現しており、疼痛治療のための最も有望なターゲットの1つであり続けている。
この方法を用いて、ペルー産のグリーンベルベータランチュラの毒に含まれるProTx-IIが、Nav1.7に対する選択的阻害剤として同定された。この物質は、これまでに発見されたNav1.7阻害剤の中で最も強力なものの一つで、テストした他のナトリウムチャネルのサブタイプに対して80倍以上の選択性を示す5。ProTX-IIの問題は、まるで油のようなものです」とキング教授は言う。「本当に疎水性で、あらゆるものに付着し、チャネルに入り込むのに時間がかかり、結合速度も遅いのです」。
また、選択性も十分ではありません。電位依存性Navチャネルのサブタイプは9つあり、そのうちの4つが痛みのシグナルに関与している。他のチャネルも非常に重要な役割を担っているので、その1つ（Nav1.7）を非常に選択的にターゲットにできるようにしたいのです」とキングは説明する。例えば、心筋で機能するNav1.5が阻害されれば患者は心不全になりますし、骨格筋だけに存在するNav1.4が阻害されれば患者は半身不随になるでしょう」とキング博士は説明する。ProTX-IIはNav1.7に対して80倍以上の選択性を持っていますが、他のチャネルに対しても高い活性を持っているので、ネズミでは致死的です」とキング教授は付け加えた。悲しいことに、低用量のin vivo研究では、静脈内および髄腔内注射によるネズミの急性および炎症性疼痛の治療に関しても効果がないことが示されている。
Pn3aは、治療量以下のオピオイドと一緒に投与されると、深いレベルの鎮痛作用を示した。
Vetter研究員、King研究員および共同研究者は最近、南米の巨大なアオハライドタランチュラの毒から、高い選択性をもつクモ毒ペプチド、Pn3aを報告した。Pn3aは、Nav1.7を強力に阻害し、他のすべてのNavサブタイプに対して1000倍の選択性を示した6。「このペプチドは、最もサブタイプ選択性の高いものの1つです」とVetter研究員は言い、「かなり高い用量で動物を投与しましたが、まだ副作用はまったく見られません」。しかし、Pn3aは、一般に使用されているネズミの疼痛モデルには鎮痛効果を示さない。しかし、治療量以下のオピオイドと一緒に投与すると、Pn3aは深いレベルの鎮痛作用を示した。以前の研究では、Nav1.7阻害剤とオピオイドの鎮痛作用の相乗効果も見出されていた7。
正直に言うと、この相乗効果がどのように作用するかはまだわかっていません」とVetter氏は説明する。「今のところ、それを解明しようとしているところです」。しかし、この研究で興味深いのは、『鎮痛効果を得るために必要なオピオイドの量を劇的に減らせることがわかった』ことだと彼女は言う。我々は前臨床毒性試験を行っており、最終的にはヒトでの試験に持ち込みたいと考えています』。
出典: © Royal Society of Chemistry
ペルー・グリーンベルベット・タランチュラの毒に含まれるProTX-IIペプチドと膜およびナトリウムチャネルとの結合モデル
ヘビとカタツムリ
研究者たちは、酸感受性イオンチャネル（ASIC）など、他のチャネルの標的にも注目している。ASICは、中枢および末梢神経系の疼痛経路全体に発現しているチャネルである。フランスの分子生理学者で、CNRS分子細胞薬理学研究所（ヴァルボンヌ市）とコートダジュール大学のEric Linguegliaは、マンバルジン（クロマンバヘビの毒に由来する3本指のペプチド）がASICを阻害して痛みを消失させることを明らかにした8 。ネズミのモデル実験の結果、マンバルジンはモルヒネと同じ効果があるが「副作用」がより少ないことが判明している。ASICは痛みに重要であり、それをブロックすることで鎮痛効果が得られるのです」とLinguegliaは言う。
以前の研究データから、マンバルジンはPn3aと同様にオピオイドと併用して服用する必要があると考えていました。強い鎮痛効果が得られると期待していたのですが、それはオピオイドに依存するものだと考えていました。われわれの場合の驚きは、オピオイドに依存しない鎮痛効果が見出されたことです」とLinguegliaは言う。このペプチドがモルヒネに取って代わるとは言いませんが、痛みの状態によってはオピオイドの使用があまり効果的でない場合には、これらは補完的な薬物であるというだけです』。
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ジコノタイドは毒を持つ巻き貝を起源とする薬で、ヒトの重度の慢性疼痛の治療に使用されています。
毒物由来の鎮痛剤としては、すでにジコノタイドが使用されている。ジコノタイドは、毒を持つ円錐カタツムリの一種Conus magusを起源とし、重度の慢性疼痛を治療するために使用されている。1970年代半ば、米国ユタ大学の生物学者Baldomera Oliveraが、ヒトを刺したコーンカタツムリの薬理作用を解明しようとしたとき、その有効成分ω-conotoxinが初めて注目された。初期の研究では、コヌスの毒は、コノトキシンと呼ばれる神経活性ペプチドの大規模なコレクションを含む、生物学的に活性な成分の複雑な混合物であることが示された。オリヴェイラの下で働いていた若い研究者、マイケル・マッキントッシュがω-コノトキシンの医学的意義を発見したのは、それから数十年後のことであった。
ω-コノトキシンは、N型電位依存性カルシウムチャネル（Cav2.2）を強力かつ選択的に遮断し、髄液に直接注入するとヒトで強い鎮痛作用を示す。髄液内投与は理想的とは言い難いものの、経口投与や静脈内投与といった従来の投与方法に比べ、重篤な副作用の可能性を軽減しつつ、最適な鎮痛効果を得ることができる唯一の方法です。ジコノタイドは2004年に米国、2005年に欧州で承認され、現在では重度の慢性疼痛に対する有効性の高い鎮痛剤として広く認知されています9。
私たちは、痛みの治療法についてもう少し賢くなる必要があると思います。1つの薬剤がすべてのタイプの痛みに効くと考えるのは、少し甘すぎます
イリーナ・ベッター オーストラリア クイーンズランド大学
ジコノタイドは、確かに毒物由来のペプチド鎮痛剤ができることを証明するものです」とVetter氏は言う。しかし、彼女は髄腔内投与は完璧ではないと考えている。彼女のチームは、脊髄注射をしなくても有効な薬物を開発するか、あるいは注射の回数を週1回以下に減らすことを目標としている。
では、慢性疼痛をターゲットにした毒ペプチドの新たなブレークスルーは、どこまで近づいたのだろうか？痛みの種類には大きな違いがありますから、すべてを治療する魔法の弾丸を手に入れることはできないでしょう」とVetterは言う。一つの薬がすべてのタイプの痛みに効くと考えるのは、少し甘すぎるのです。どんな新薬のリードでもそうですが、毒ペプチドを臨床試験にかける価値があることを証明するために、十分な前臨床データを揃えることが必要なのです。しかし、痛みに対する新しい治療法や新しいターゲットに対する競争は激しいので、自分のリードが興味深く、他と比較して付加価値があることを示さなければならない」とリングエグリアは言う。
毒液由来の治療薬は、痛みなどに対して9種類が臨床試験で研究されており、さらに多くのものが開発の先進段階にある。また、動物の毒の中には、まだ同定や特性評価がなされていない興味深い分子が非常に多く存在する。FDAやEMAのような機関から認可を受けるのは時間の問題だろう。
その一方で、毒は、痛みの経路を特定し、理解する上で重要な役割を果たし続けるだろう。安全な距離からではあるが、恐ろしい毒のある生き物を新しい視点で見るべき時が来ている。