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Vol.24 No.1, 2022
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教育講演
水素の臨床応用をめざして
鈴木 昌
東京歯科大学市川総合病院 救急科
Key words: フリーラジカル，活性酸素，酸化ストレス，炎症，アポトーシス応
表 1 臨床応用のための要件
要 旨
分子状水素の臨床応用には，有効性，機序，有害事象の有
無，体内動態，投与経路と投与量の確立を要する。各種実
験モデルは様々な病態に劇的効果を発揮する。機序にKeep1
－Nrf2 経路の関与が着目される。また，ミトコンドリアで
酸化ストレスを惹起し，抗酸化作用が導かれるとも考えられ
る。現状で人体に対し無害と考えられている。COVID-19 の
呼吸不全の進行に効果を示す可能性があり，早期のIL-6 減
少と酸素化能の改善の傾向がみられている。
はじめに
分子状水素（H2）は，自然界に存在し，炭素を含まないエ
ネルギー源として注目される。米国航空宇宙局（NASA）は
液化水素を燃料として使用する研究を続け，人に対する影響
を調査している。熱傷や凍傷，あるいは窒息の危険を挙げる
が，LD50 は設定できず，発がん性等を含めた危険性はない
とする（NASA, NSS1740.16）。そもそも人を含めた高等動物
は，Hydrogenase を有さないがため，水素を活用できない。
このため不活性ガスと認識されている。また，潜函病予防に
水素を含んだ混合ガスが用いられてきたが，健康上の問題が
生じたとの報告はない1)
。
生体内で水素が活性酸素種除去の効果を発揮することは本
邦で確認された2)。以来，脳梗塞や心筋梗塞，心停止後症候
群をはじめとした様々な病態に劇的効果を示すことが，次々
と報告された2-8)。今日では美容から集中治療に至るまで，
様々な応用可能性が考えられている。しかし，その機序の解
明はいまだ途上である。あたかも「夢の特効薬」のような宣
伝や商業活動も見かけるが，臨床試験によって確実な有効性
が確立された病態は，現状では存在しないことに留意が必要
である。
本稿では，分子状水素の医学的展開について，その現状を
紹介する。殊に，臨床応用を考慮する場合には，その効果，
有害事象，投与方法が確立していなければならないことを踏
まえた（表 1）概説をする。また，われわれを苦しめてきた
COVID-19 に対する可能性についての考察を試みる。
分子状水素の効果
分子状水素は，その物理化学的性質から活性酸素種に対す
る弱い還元作用があると知られていた。しかし，生体内で分
子状水素を利用する機構が存在しないことから，分子状水素
は生理的機能を有するとは考えられてこなかった。ところが，
2007 年に生体内における活性酸素種除去の効果が本邦で確
認された。大澤らは分子状水素の弱い還元作用に着目した。
生体に対して強力な酸化ストレスを有するいわゆる「悪玉」
効果がある
効果発現の機序がわかっている
有害事象の有無がわかってい
毒性の有無がわかっている
体内動態がわかっている
投与経路が確立されている
投与量が確立されている
Medical Gases, 24 (1):
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活性酸素種であるヒドロキシラジカル（・OH）とペルオキ
シナイトライト（ONOO-）とが水素投与によって選択的に
消去されることが明らかなった。その上で，これらが多量に
発生する脳の虚血再灌流モデルを用いて，分子状水素ガス吸
入が脳梗塞領域を縮小させることを明らかにした2)。これが
契機になり，動物モデルで様々な病態に劇的効果を有するこ
とが確認されるに至っている。心筋梗塞のモデルでも同様の
効果が確認され3)，次に心停止後症候群に劇的効果を示して
いる4,5)。冠血流の途絶している心筋領域においても分子状
水素の到達は観察され，吸入された分子状水素が臓器内に拡
散していることが示された3)。すなわち，脳梗塞や心筋梗塞
のように血流途絶した領域にも分子状水素は到達し，血液脳
関門や細胞膜，ミトコンドリア膜をも透過する優れた拡散性
が，病変部位への速やかな到達を可能にし，効果を発揮する
と考えられるに至っている。その後，分子状水素の効果は虚
血再灌流障害，メタボリック症候群，炎症，あるいは癌など，
200 近い疾病モデルにおいて示され，一部は人への応用が試
みられている8)
。
人に投与した報告のうち，脳梗塞や心筋梗塞，心停止後
症候群では有効性のある可能性が示されている9-11)。われ
われは現在，心停止後症候群に特定臨床研究・先進医療B
（HYBRID II Trial，jRCTs031180352）として二重盲検無作為
化比較試験を進め，この結果を解析する準備段階にある12)
。
このような致死的疾患の他にも，角膜に対する効果なども示
されている13)。人への応用のためには，投与方法の確立と安
全性の担保とが必要になる。確実な治験をもって治療法が確
立されるということを考えれば，分子状水素の臨床応用は，
いまだ道半ばである。
効果発現機序
なぜ分子状水素が様々な病態に対して有効なのか，精力的
な検討が続いている。すなわち，現状は現象論から，「水素
は効く」と言われているにすぎない。多様な病態に効果を有
するとするその機序について，最近の検討は，水素が多数の
遺伝子発現に変化を及ぼしていることを示しており，その約
半数がシグナル伝達に関与していることを明らかにしている
14-17)。すなわち，分子状水素は単一の分子に影響を及ぼして
効果を発現するというより，複雑なシグナル伝達経路のネッ
トワークに効果を及ぼしていると考えられるようになってき
た。
不対電子を持つ原子や分子であるフリーラジカルは，生体
内で主に呼吸鎖，貪食，プロスタグランジン合成，P-450 系
で発生する。また，ミトコンドリアではATP 生成の副産物
として発生する。これらはシグナル伝達や感染防御のように
生体反応において不可欠だが，酸化ストレスとして有害な作
用をも有しており，様々な病態に関係している。従来，様々
な抗酸化物質が，様々な病態に試されてきたものの，細胞内
シグナル伝達を損なわず，適度な抗酸化作用を有する候補物
質は皆無であった。前述の2007 年に大澤らが示した研究成
果は，分子状水素がその候補たりうることを紹介した画期的
なものであった2)
。
当初，フリーラジカル除去が水素の主たる効果と考えられ
てきたが，近年はKeep1-Nrf2 系が着目されており，効果発
現の有力な機序としてコンセンサスを得つつある18)。細胞は
酸化ストレス・親電子性物質にさらされると，グルタチオン
合成酵素やヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）などの酸化ストレ
ス応答遺伝子を発現誘導し，生体防御に努める。この酸化ス
トレスによる遺伝子発現機構に関して，転写レベルの発現調
節にNrf2 による遺伝子発現の活性化がある。一方，非酸化
ストレス下では，Nrf2 はKeap1 と名づけられた因子によっ
て細胞質に留められ，核移行が阻害されることで遺伝子発現
が抑制されている。このようにKeep1-Nrf2 系は，活性酸素
種を減らすことによって炎症を軽減すると考えられてきた。
近年， Keep1-Nrf2 系はインターロイキン6（IL-6）やインター
ロイキン1 β（IL-1 β）の遺伝子発現を阻害することで炎症
を抑制することを示している19)。このようにレドックス感受
性転写因子であるNrf2 は，抗酸化物質による傷害や炎症の
抑制に寄与する。分子状水素は，このNrf2 の活性化によっ
て抗炎症作用を有すると考えられている。すなわち，分子
状水素が酸化ストレス下で活性化されるNrf2 経路を増強し，
虚血再灌流や肺障害モデル，敗血症における脳損傷などに効
果を有し，HO-1，スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）
あるいはカタラーゼを含む下流のエフェクターを活性化する
のである。これらの効果はNrf2 ノックアウトマウスでは観
察されなくなる。さらに最近になって大澤らは，LPS 誘導敗
血症モデルで，LPS 投与後の分子状水素投与は効果的ではな
く，LPS 投与前の分子状水素投与によって生存率が向上する
ことを示した20)。すなわち，分子状水素の前投与がHO-1 誘
導を促し，保護的効果を発揮したことを示した。また，培養
神経芽細胞を用いて，分子状水素がミトコンドリアにおける
活性酸素種の蓄積を起こし，弱い酸化ストレスを惹起して
Nrf2 系の抗炎症作用をもたらすことも示した。これによっ
て，分子状水素はミトコンドリアに対してホルミシス効果を
発揮すると考えられるようになった（図 1）。
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分子状水素の安全性と有害事象
水素は燃料としてロケットや自動車などに活用され脱炭素
社会に向けてますます重要となろう。このため，多くの市民
は水素に燃焼や爆発といった危険なイメージを抱いている。
しかし，水素の燃焼温度は500℃を超え，ガソリンよりも高
い温度である。また，酸素の存在下であっても，4% 以下の
水素は燃焼しない。したがって，水素ガスを用いた臨床応用
を考慮する場合には，必然的に4% 以下の濃度の水素を用い
ることで安全性が担保されることになる。既述の通り，水素
は人体に作用しないとされてきた。すなわち，有害な分子と
は認識されていない。事実，NASA は各種報告をまとめ，人
体に無害であること，発がん性がないこと，LD50 は明らか
にできないことを報告している（NASA, NSS1740.16）。また，
深海潜水時に約50% の水素が使用されているが，毒性の報
告はなされていないことは既述のとおりである1）。われわれ
が行った臨床試験のPilot study でも重篤な有害事象を観察し
ていない9,11）。よって，医療を行う環境において，4% 以下
の水素ガスを使用することは，懸念しうる安全上の課題が現
状では見当たらない。臨床あるいは動物実験で水素ガスを使
用したとして，水素分子は空気よりも軽く容易に拡散して，
ガラスをも透過する。都市ガス等のように室内に貯留する心
配は皆無である。よって，室内に充満して高濃度になり，4％
を超えるという心配は，通常環境では危惧する必要がない。
体内動態
分子状水素は実際には人体内に微量に存在する。以前から，
空腹時の呼気中水素は消化管発酵反応の指標と考えられ，消
化管細菌叢の異常増殖を示唆するとされ，消化管疾患診断へ
の応用が試みられてきた。これは消化管由来（口腔内，胃，
小腸，大腸）とされる。消化管内細菌叢によって水素ガスは
1 日に12L 産生されるとも言われる。また，大腸内視鏡前処
置を行うと，呼気中水素濃度が低下すると言われる。また，
胃では胃酸による化学反応によっても水素ガスが発生してい
る。動物にトリチウムガスを吸わせると，トリチウム水とし
て排出されることは古くから知られ，それは主に腸管内で起
こることがわかっている。つまり，分子状水素は体内，特に
消化管内で産生あるいは酸化されて体内に取り込まれている
と考えられる21-23)
。
これまで動物実験あるいは臨床試験で低濃度水素ガス吸入
が行われているが，吸入した水素はどのように体内に分布し
ていくかが最近になって明らかになった。分子状水素ガスを
単回吸入させると，肺から血液中に瞬時に吸収されて動脈に
流れ，その後，動脈血中の水素濃度は減少し，遅れて門脈や
静脈で水素濃度が上昇する。静脈系で水素濃度が上昇しても，
頸動脈ではその血中濃度が維持されないので，血中水素は肺
で排出されていると考えられる24,25)。飽和水素水の飲用や腸
管細菌叢が産生した水素は主に門脈系に流れるものの，肺で
排出されるであろうことが想像される。事実，アセトアミノ
フェンによる肝障害モデルでは，水素水の腹腔内投与が肝障
害予防に有用とされるが26)，ガス吸入では効果がなさそうで
ある（未発表データ）。このように，水素の現状での主な投
与方法であるガス吸入と飽和水素水飲用とでは，効果発現部
位が異なる可能性が考えられる。
投与経路と投与量
現状で人体に直接的に投与を行う主な方法は，前述の通り
飽和水素水飲用とガス吸入とである。水素水はその溶存して
いる水素の濃度についての信頼が揺らいでいるが，市販はさ
れている。あるいはスポーツジムなどでは水素水を提供して
いることが多い。ただし，何に対してどの程度の量を飲用す
べきか明らかでない。したがって，飲用は極めて現実的で容
易な投与方法だが，慎重な検討を要すると言える。一方，ガ
ス吸入は，これも前述のとおり，燃焼への危険を考慮して，
図 1 水素の作用機序
水素分子そのものが生体内で発生する侵襲によって惹起された活
性酸素種の消去に働くことが考えられてきた。加えて，ミトコン
ドリアに軽度の酸化ストレスを与え，それによって Nrf2/HO-1 経
路が誘導され，過剰な炎症を抑制する可能性も指摘されている。
あるいはそれ以外の何らかの機序によって生体侵襲に伴う過剰な
炎症反応を抑制し，臓器障害の軽減に寄与していることが考えら
れている。
Medical Gases, 24 (1):
10
4% までの濃度で使用することが原則と考えられる。心筋梗
塞や出血性ショックモデルなどで示されているとおり，動
物実験では，およそ2% 前後で最も効果が発揮されている。
1% 以下や3% 以上では，2% よりその効果がやや劣ると考え
られており，他の薬剤などとは異なって，濃度依存性の効果
を発揮するわけではないと考えられている2,4,27)
。
投与タイミングについては，急性期病態では，臓器等の障
害を防ぐために，より早期の投与とするのがコンセンサスで
ある。ホルミシス効果があることを考えれば，可及的速やか
に行うのが現実的であろう。ただし，それをいつまで続ける
のが良いのかについては，検討がなされておらず，今後の課
題であろう。
COVID-19 に対して
人の肺炎に対する分子状水素の投与経験は乏しい。これま
で行われてきた敗血症モデルや肺障害モデルの実験結果を踏
まえれば，肺炎に対して付加的な効果を期待できる。また，
細菌性肺炎における自験例では，水素ガス投与によって炎症
性サイトカイン濃度の劇的な低下が観察されている28)
。
2020 年以来，われわれの生活を一変させ，いまだに猛威
をふるうSARS-CoV-2 による感染症は，今もなお，重症化し
た患者の救命に大きな困難が立ちはだかる。罹患した場合に
は，一定程度の割合で重症呼吸不全を来している。また，他
の新興感染症に対しての備えも当然必要である。現状で，分
子状水素に抗ウイルス作用は期待しえないが，分子状水素が
炎症性サイトカインを抑制し，呼吸不全増悪を抑制する可能
性はありえる。
水素吸入に特殊な機器や技術は不要で，4% 水素＋96% 窒
素の混合ガスボンベと病院に備えられている酸素とを使用す
れば簡便に行うことができる。あるいは安全性が担保される
なら，水を電気分解する水素ガス発生装置利用はさらなる簡
便性を持つ。水素は無味無臭かつ無刺激で，患者に苦痛はな
い。診療所や在宅治療でもすぐに応用できる。肺炎が重症化
しなければ，集中治療のような膨大な医療資源消費を回避
し，早期回復が見込める。さらに，抗ウイルス薬等との併用
が可能で，付加的効果を期待できる。前述のとおり，早期の
投与によって分子状水素の医学的効用が高いとすれば，重症
化する前に投与を行うのが最も合理的である。したがって，
COVID-19 に分子状水素を利用するならば，軽症や中等症患
者への投与が最も効果的と考えられる。
中華人民共和国では，標準診療と水素ガス吸入（66% 水
素＋33% 酸素）の比較試験を行っている。この検討では，
自覚症状としての呼吸困難のスケールが改善し，安静時酸素
飽和度の改善がみられたとする。ここでは空気と比較して気
道を通過するエアが，水素添加酸素で抵抗が少なくなるので
吸気努力を減少させたとしている29）
。
本邦のとある救命救急センターでは，2000 年4 月の段階で，
治療法のないCOVID-19 患者に対して，副作用の心配がなく，
少しでも有効な治療が救命に役立てられないか，との考えか
ら通常治療に水素ガス（大陽日酸株式会社のご厚意）を付加
することを倫理審査委員会の許可のもとで行った。中等症に
対する水素吸入によって，早期のCRP・IL- ６の低下，それ
に伴うP/F 比改善が観察されている（図 2；未発表データ）。
IL-6 はCOVID-19 の重症度を反映するとされ，水素がIL-6
抑制に関与しているならば，重症化を防ぐ有用な手段となる
ことが期待できる。
おわりに
本稿では分子状水素の医療応用への可能性を概説した。分
子状水素は救急集中治療や移植医療，あるいは癌治療をはじ
めとした様々な領域に効果を有する可能性が高い。臨床試験
や治験においては，その鍵を握るのは臨床医であり，臨床
医がこの治療法の登場を強く期待することが，成否を握ると
言っても過言ではない。臨床試験の知見の集積を行って，臨
床応用される日が早期に到来することが望まれる。
図 2 人の肺炎に対する水素吸入
a）肺炎による心停止後症候群に投与した経験。16 時間の吸入に
より IL-6 と TNF- αの減少が観察された（文献 28)）
b）COVID-19 に対する臨床経験で 4 日間の 1％水素加酸素投与に
より P/F 比の改善と IL- ６の現状が観察された（未発表データ）。
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COI
著者は大陽日酸株式会社から奨学寄附金を受領している。
文 献
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