イベルメクチンの治験はどのように失敗するように設計されたのか
Yuhong Dong が大紀元を通じて執筆(当社の内容を強調)、
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療におけるイベルメクチンの使用については、現在も議論が続いている。中心的な対立は、多くの医師がイベルメクチンの使用で成功したと報告している一方で、主要雑誌に掲載された一部の研究では、イベルメクチンは実際には効果がないと示唆していることだ。
FDAは最近、イベルメクチンについて投稿した誤った情報を削除しつつあるが、同局はその有効性について、つまり証拠は存在しないという当初の立場を維持している。
イベルメクチンを信頼する人々は、効果がないことを示す研究は詐欺的であると主張しますが、新型コロナウイルス感染症の治療への使用に懐疑的な人々は、イベルメクチンを反科学の陰謀論と見なしています。
抗ウイルス薬に関する数十の臨床試験を実施してきた数十年の研究経験を持つ専門家として、私はイベルメクチンの無効性を主張する研究を深く掘り下げることにしました。私が見つけたものは私に衝撃を与えました。
レガシーメディアレポートの非効率性
多数の前臨床研究により、イベルメクチンがウイルス感染に対する初期の影響からウイルスが私たちの体内に引き起こす病理学的変化に至るまで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対して広範囲にわたる影響を与えることが判明しています。
イベルメクチンは、私たちの細胞における SARS - CoV -2 の付着、拡散、複製のライフサイクル全体を阻害します( 1、2、3 )。
さらに、イベルメクチンは抗炎症作用と 臓器保護作用があり、新型コロナウイルス関連の重度の肺損傷や急性呼吸窮迫症候群、心臓関連の 合併症、血栓から保護できる可能性があります。
イベルメクチンは、パクスロビッド、モルヌピラビル、レムデシビルなど、ウイルスのみを標的とし、抗炎症作用や臓器保護作用を持たない他の薬剤の承認された抗ウイルス効果を上回ります。モノクローナル抗体は各変異体に特異的に構築する必要があり、非常に高価です。
製薬業界では、医薬品のメカニズムが実証された後、その有効性と安全性を評価するために臨床試験が一般的に使用されます。臨床試験には観察型と介入型の 2 種類があります。
観察研究は、薬物の効果を分析するために、臨床、病院、または地域社会の現場で医師によって行われることがよくあります。データは臨床現場で観察されたとおりに収集され、干渉は最小限に抑えられます。
多くの医師は、イベルメクチンが患者にプラスの効果をもたらしていることを観察しています。ブラジルで8万8000人以上の患者を対象に実施された観察研究では、イベルメクチンが非使用者と比較して、感染率、死亡率、入院率をそれぞれ49パーセント、92パーセント、100パーセント低下させたことが示された。
製薬会社は、米国食品医薬品局（FDA）が定めた承認基準を満たす介入研究を実施する必要がある。これらの要件を満たすために、ランダム化臨床試験 (RCT) が頻繁に利用されます。このタイプの研究はゴールドスタンダードと考えられており、患者の一方のグループに特定の薬を投与し、もう一方のグループにはそれを投与せずにランダムに割り当て、結果を比較します。
法的にも医学的にも、イベルメクチンは他の疾患に対してすでにFDAによって承認されているため、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療に適応外で処方することができます。
多くの医師が患者の治療におけるイベルメクチンのプラスの効果を観察しているにもかかわらず、メディアは、イベルメクチンが新型コロナウイルス感染症の治療に効果がないと結論付けたいくつかの厳選されたRCTからのデータを特に強調しています。
しかし、これらの RCT ではいくつかの重要な側面が見落とされていました。
不適切な投与
薬物の治療効果は、薬物が体内で適切な濃度に達し、数日間その濃度に留まり、十分な効果が発揮される場合にのみ観察されます。
不適切な投与は、イベルメクチンが無効であることが判明した RCT の主要な問題でした。
推奨用量
メルク社のイベルメクチン（商品名ストロメクトール）の添付文書によると、寄生虫症の治療には 0.2 mg/kg の単回経口投与が正式に推奨されています。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）には公式な投与量はありません。
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療に推奨されるイベルメクチンの用量は、世界中の医師の臨床経験に基づいています。
Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) のガイドラインでは、曝露直後に毎日 0.4 mg/kg のイベルメクチンを摂取することが推奨されています。累積用量が 200 mg を超えると、新型コロナウイルス感染症に感染するリスクはほぼゼロになることが示されています。
複数の適応症を持つ薬では、病気ごとに異なる用量が使用されるのが一般的です。
さらに、イベルメクチンは空腹時よりも食事と一緒に摂取すると生物学的利用能が 2.6 倍高くなるため、食事と一緒に投与する必要があります。メルクの添付文書（2022年5月改訂）もこれを裏付けており、「高脂肪食後のイベルメクチン30mgの投与により、絶食状態でのイベルメクチン30mgの投与と比較してバイオアベイラビリティが約2.5倍増加した。」と記載されています。
FLCCCガイドラインではまた、イベルメクチンを「吸収を高めるために食事中または食事直後」に摂取することを推奨しています。
しかし、この重要な投与情報は、処方者向けデジタル参照資料 ( PDR)として知られる、一般的に使用されている医薬品処方情報リソースには反映されていません。次のように述べられています。錠剤を服用する前後2時間以内は食べ物を食べないでください。」
したがって、絶食中に摂取した場合、推奨用量の40%しか摂取していないことになります。体重が重い患者の場合、過少投与の影響はさらに重大になる可能性があります。
RCT研究で不適切な投与が使用された
3月に発表された最新のPRINCIPLE試験では、イベルメクチンは0.3mg/kgで3日間のみ使用された。さらに、食事なしでイベルメクチンを投与するように設計されており、「参加者にはイベルメクチン投与の前後2時間は食事をとらないようにアドバイスされました。」
2022年10月にJAMAで発表された別のRCT ACTIV-6では、プロトコルに次のように記載されているように、イベルメクチンは絶食状態で投与されました。「イベルメクチンは空腹時に水とともに服用する必要があります（食事の30分前または食事の2時間後）」 」
イベルメクチンは 0.4 mg/kg で 3 日間投与されたと報告されていますが、これは本来の投与期間よりもはるかに短い期間です。ただし、付録 16.3.3 のプロトコール表 4 では、正確な用量は 0.269 mg/kg と低く、0.4 mg/kg は実際には用量の上限にすぎず、実際の用量ではありません。
世界的に認められた研究ガイドラインICH Good Clinical Practiceによれば、臨床試験は倫理原則に従わなければなりません。これを怠ると、研究上の不正行為または詐欺とみなされ、誠実さの原則に違反することになります。
2021年3月に発表された別のJAMA研究では、軽度の新型コロナウイルス感染症患者に対して空腹時に0.3mg/kgを5日間摂取することを示唆し、同じ間違いを繰り返した。
2022年3月にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に発表されたTOGETHERとして知られるRCT研究では、イベルメクチンをわずか3日間で0.4mg/kgと過少投与し、食事との併用については言及されていない。
それにもかかわらず、この低用量でも、イベルメクチンはプラセボと比較して入院率、死亡率、人工呼吸器の必要性を依然として減少させました。
過少投与にもかかわらず臨床的改善
設計に大きな欠陥があるこれらの RCT 研究に基づいて、イベルメクチンが効果がなかったと結論付けるのは不適切です。
研究デザインが不十分であったにもかかわらず、イベルメクチンは臨床上の利点を示し、命を救った。
PRINCIPLE 研究では、自己申告による回復期間は、イベルメクチン群の方が通常の治療よりも短く、短縮の中央値は 2.06 日でした。統計分析により、事前に定義された優位性基準を満たしていることがわかりました。
さらに、分析では、イベルメクチンが新型コロナウイルス感染症関連の入院と死亡を効果的に減少させたことが示された。イベルメクチン群では2,157人の患者のうち入院または死亡を経験したのはわずか1.6パーセントであったのに対し、通常の治療群では3,256人の患者のうち4.4パーセントでした。
たとえ低用量のイベルメクチンであっても、命を救う可能性があることが実証されています。しかし、著者らは「新型コロナウイルス感染症に対するイベルメクチンは、回復、入院、または長期的な転帰において臨床的に意味のある改善をもたらす可能性は低い」と結論付けた。
一方、報告書の付録には、すべての症状、全身の体調不良、筋肉痛、頭痛を軽減するのに要した時間など、イベルメクチンで治療された患者における臨床上の利点の記録が数十件含まれている。症状の改善も持続し、重症度も軽減されました。驚いたことに、この記事の執筆中にソース PDF がWeb サイトから削除されました。
追加の例もあります。前述の2021年のJAMA研究では患者の投与量が不足していましたが、イベルメクチンによる治療により回復時間が2日短縮されました。 ACTIV-6 研究では、イベルメクチン治療を受けた患者 817 人では静脈血栓イベントが 1 件のみ報告されたのに対し、プラセボ治療を受けた患者 774 人では静脈血栓イベントが 5 件報告されました。
統計上の失敗
RCT における治療効果の定義は、実際の観察研究で議論されている定義とは異なる場合があることに注意することが重要です。
場合によっては、臨床試験の結果が明らかな効果を示したとしても、有効性の統計的定義により、その結論が依然として効果がないと解釈されることがあります。
統計の解釈には通常、特定の目的をサポートするために操作できる複雑な数学モデルや数値データが含まれるため、困難な場合があります。それにも関わらず、この議論の目的上、すべての研究は意図的に操作されることなく良心的に実行されると仮定しましょう。
軽度から中等度の新型コロナウイルス感染症患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、イベルメクチン群では患者55人中死亡者はいなかったが、プラセボ群では患者57人中4人が死亡した。この結果、0 パーセントと 7 パーセントの比較が行われました。さらに、侵襲的換気を必要としたイベルメクチン治療を受けた患者はわずか 1.8 パーセントであったのに対し、プラセボ群では 8.8 パーセントでした。
言い換えれば、ベルメクチンは死亡リスクを 100% 減少させ、人工呼吸器の必要性を 80% 減少させました。
しかし、この論文では、死亡率の比較や侵襲的換気のp値（確率値）である0.102（表2 ）は示されておらず、これは統計的に有意な差であると考えられる閾値0.05よりも高い値である。
P 値は、2 つのグループ間で調査対象の効果に差が存在しないことを示す「帰無仮説」を検定および測定するために一般的に使用されます。 p 値が 0.05 以下の場合、所見は統計的に有意であるとみなされ、出版が保証されます。
この研究の p 値は 0.05 を超えていたため、有意ではないとみなされました。したがって、著者らは、この差は統計的に有意ではないと書き、イベルメクチンは「わずかな利益しか示さなかった」と結論付けました。
死亡率が 100% 減少したり、換気量が 80% 減少したりした場合、どのようにして「限界」効果と解釈できるのでしょうか?
2022年にJAMA Internal Medicine誌に掲載されたI-TECH研究では、イベルメクチンで治療を受けた患者の死亡率は1.2パーセントであったのに対し、比較群では死亡率が4パーセントであった。
p値が0.09で0.05よりも高かったため、前回の研究と同じ結論が得られました。
新型コロナウイルス感染症で死亡したと報告されている700万人の患者がイベルメクチンで治療されていれば、I-TECH研究による死亡率の70パーセント低下に基づいて推定490万人の命が救われた可能性がある。あるいは、PRINCIPLE 研究での死亡率の 64 パーセントの減少に基づいて、450 万人の命が救われた可能性があります。
イベルメクチンの救命の可能性は、不必要な統計的閾値によって妨げられてきました。統計的有意性の問題は広く普及しており、科学者の間で混乱を引き起こすことがよくあります。
2016 年の Nature の記事では、p 値の誤用についての懸念が提起されました。同じジャーナルに掲載された2019年のコメントでは、「統計的有意性の誤用は、科学界と科学的アドバイスに依存する人々に多大な損害を与えた」と述べられている。
著者らは、「薬物Yは効かない」などと、薬物の有効性に関する結論を導くために統計的有意性を使用することを放棄するよう求め、そのような結論は、潜在的に命を救う可能性のある薬物の却下につながる可能性があると警告した。
著者らは次のようにも書いている。 P 値が 0.o5 などのしきい値より大きいからといって、『差がない』または『関連性がない』と結論付けることは決してすべきではありません。」
選択バイアス
医師を含む多くの人は、介入研究、特に RCT には多くのバイアスがかかりやすく、その中でも選択バイアスが最も重大なものの 1 つであることを認識していない可能性があります。グループへの割り当てが予想されるため、潜在的に適格な個人を除外すると、選択のバイアスが生じる可能性があります。
効果的な結果を得るには、新型コロナウイルス感染症の早期治療が重要であることは周知の事実です。治療の開始が早ければ早いほど、効果は高くなります。これらの新型コロナウイルス感染症に対して承認された抗ウイルス薬は、新型コロナウイルス感染症の感染直後、通常は症状発現後数日以内に使用されます。
たとえば、パクスロビッドおよびモルヌピラビルの登録試験では、症状発現からわずか 3 ～ 5 日以内に患者を治療しました。
しかし、PRINCIPLE試験では、イベルメクチンは症状発症から14日以内の患者に使用されたのに対し、ACTIV-6は感染後平均6日以内に患者を治療した。
重度の腎疾患を有する患者は、抗ウイルス治療に反応する可能性が低いため、通常、第 3 相試験から除外されます。このアプローチは、 remdesivir (プロトコール )、molnupiravir (プロトコール)、およびPaxlovid (プロトコール)によって採用されています。ただし、そのような標準的な除外基準は、ACTIV-6またはPRINCIPLE研究プロトコルでは採用されていません。
なぜこれらの臨床試験でイベルメクチンはこれほど不当に扱われたのでしょうか?
研究機関は通常、製薬会社によって雇用または資金提供されているため、RCT が大手製薬会社によって後援される場合、しばしば金銭的利益相反が生じることはよく知られています。富と倫理がしばしば競合する世界で、経済的な誘惑に抵抗し、道徳的原則に忠実であり続けることができる人はどれだけいるでしょうか?
「隠れた議題バイアス」は、質問に答えるためではなく、望ましい結果を実証するために試験が実施されるときに発生します。言い換えれば、「探したいものが見つからない場合は、試用しないでください」ということです。
利益動機がないことが証明されている
FDA に医薬品を承認してもらうために RCT を実施するには資金が必要です。すべての医薬品は、医師、データベースマネージャー、アシスタントで構成される専門チームによって管理されなければなりません。専門家は資金を確保し、主任研究者を採用し、研究を実施する病院を見つけなければなりません。運用チームは研究を実施し、データを分析し、FDA の承認を得る必要があります。
イベルメクチンは、収益性の高いマーケティングや製薬スポンサーを持たないジェネリック医薬品であるため、保健当局、データ、顧客と協力して新しい申請を組織化し、体系的に管理することが困難です。
それにもかかわらず、世界中の医師は患者を助けるためにイベルメクチンを使用し、貴重なデータを収集してきました。
ウェブサイトc19ivm.orgには、新型コロナウイルス感染症の治療におけるイベルメクチンの一貫した有効性を証明する 102 件の臨床試験に関するデータがまとめられています。設計上の欠陥が認められた 4 件の RCT など、イベルメクチンについて否定的な結論を出した研究も含まれます。
分析の開始以来、イベルメクチンは一貫して有効性を示しています。このメタ分析は、対象となるすべてのイベルメクチン研究の徹底した透明性のあるリアルタイム分析を提供します。
この試験は29カ国の医師または科学者1,139人によって142,307人の患者を対象に実施された。研究全体のうち、86件は128,787人の患者を対象としたピアレビューを受けており、49件は16,847人の患者を対象としたランダム化比較試験であった。
比較群を対象とした研究では、イベルメクチンは、新型コロナウイルス感染症のリスクを81パーセント、死亡率を49パーセント、ICU入室を35パーセント、人工呼吸器の使用を29パーセント、入院を34パーセント低下させることが示されました。
対照群と比較して、感染前の予防策としてイベルメクチンを使用すると、新型コロナウイルス感染症の最も重篤な臨床転帰が85パーセント減少した。イベルメクチンは、新型コロナウイルス感染症の初期段階で使用された場合、病気の重症度を 62 パーセント軽減し、後期段階で使用された場合、臨床的重症度を 39 パーセント軽減しました。臨床的重症度は、死亡、換気、病気の進行、または入院によって測定されます。
全体像を考える
これらの研究の設計者がイベルメクチンの投与について知らなかったとは信じがたいです。上記の分析にもかかわらず、イベルメクチンの過少投与または不利な研究デザインの背後にある理由は、科学を超えた要因に関連している可能性があります。
利用可能な既存の治療法がある場合、新薬またはワクチンは緊急使用許可 (EUA) ステータスを取得できません。この事実だけでも、多くの決定に影響を与えた可能性があります。
NIHのウェブサイトには、新型コロナウイルス感染症の治療におけるイベルメクチンの使用に対する推奨を正当化するために、設計上の欠陥 (または詐欺の可能性) があると私が発見した RCT のみがリストされています。
新型コロナウイルス感染症の治療におけるイベルメクチンの有効性を示した査読済みの研究は説明もなく撤回され、真実を語った医師たちは悪者扱いされ、 検閲され、暴露されている。
ニューヨーク・タイムズやCNNなどの従来のメディアは、イベルメクチンの効果を正確に表現できていない、不完全かつ不適切に解釈された試験を報道した。
イベルメクチンの問題を調べるときは、陰謀や誤った情報として無視するのではなく、心を開いて全体像を検討することが重要です。これにより、より多くの情報に基づいた意思決定が可能になり、最終的には命を救うことができます。
この記事で表明された見解は著者の意見であり、必ずしも大紀元やZeroHedgeの見解を反映するものではありません。
