家光の小姓・元服
慶長８年（１６０３年）９月３日、将軍世子の徳川秀忠に、１１月には正綱に従って伏見城に赴き、１１月１５日に徳川家康と初めて拝謁した。
慶長９年（１６０４年）７月１７日に秀忠の嫡男・徳川家光が誕生すると、７月２５日に家光付の小姓に任じられて合力米３人扶持になった。慶長１０年（１６０５年）１２月３日に５人扶持となる。
慶長１６年（１６１１年）１１月１５日に前髪を落として元服し、正永と名乗る。慶長１８年（１６１３年）１月２８日に井上正就の娘と結婚した。ただし慶長１５年（１６１０年）から慶長１６年（１６１１年）にかけて胃病を患い在郷で養生していたという。
出世の道
元和６年（１６２０年）１月２０日に５００石を与えられた。 このとき家紋も三本扇とした。この年の１２月下旬に養父の正綱に実子の松平利綱（正次・左門）が生まれると、信綱は「正」の通字を継ぐのは実子であるとして自らは名を正永から信綱と改め、元和９年（１６２３年）６月１５日に御小姓組番頭に任命され、新たに３００石の加増を受けた。７月には家光の将軍宣下の上洛に従い、従五位下伊豆守に叙位・任官された。
寛永元年（１６２４年）５月１６日には１，２００石を加増された。寛永３年（１６２６年）７月には家光の上洛に再度従った。寛永５年（１６２８年）１月５日には相模国高座郡・愛甲郡で８，０００石の所領を与えられて、合計１万石の大名となった。
このときに一橋門内において屋敷を与えられた。寛永7年（１６３０年）５月１７日には上野国白井郡・阿保郡などで５，０００石を加増される。
寛永９年（１６３２年）１月に大御所だった秀忠が死去すると、信綱は養父と共に遺銀４００枚を賜った。 ４月１３日に家光の日光山参詣に従う。１１月１８日には老中と小姓組番頭を兼務した。
寛永１０年（１６３３年）３月２３日、阿部忠秋や堀田正盛、三浦正次、太田資宗、阿部重次らと共に六人衆に任命された。
５月５日、阿部忠秋や堀田正盛らと共に家光より老中に任じられ、同時に１万５，０００石を加増されて３万石で武蔵忍に移封され、忍城付の与力２０騎・同心５０人を預けられた。
この年の５月から井上正重らと近江国や大坂・奈良などを巡検した。１１月には徳川忠長配流の地を予定してか上総国佐貫を巡検している。
寛永１１年（１６３４年）３月３日に「老中職務定則」と「若年寄職務定則」を制定。６月には家光の上洛に嫡男・輝綱と共に従い、６月２７日に家光より駿府城で刀と盃を賜った。閏７月２９日に従四位下に昇叙される。
寛永１２年（１６３５年１０月２９日、それまで兼務していた小姓組番頭を罷免された。 １１月には寺社奉行や勘定頭、留守居などの職制を制定。１１月１５日には月番制も定め、将軍直轄の体制を固めて職務を円滑に進めることができるように改革を進めた。
寛永１３年（１６３６年）４月に家光が日光参詣に赴いた際、信綱は江戸に留まって江戸城普請監督を務め、１２月の朝鮮通信使の日光参詣では惣奉行として随行した。
寛永１４年（１６３７年）１０月１６日には家光を自邸に迎えて盛大に饗応した。
島原の乱
寛永１４年（１６３７年）１０月末に肥前国島原や肥後国天草郡などでキリシタン一揆が発生した（島原の乱）。信綱ら首脳陣は当初、板倉重昌と石谷貞清を派遣し、さらに日根野吉明や鍋島勝茂、寺沢堅高、松倉勝家ら九州の諸大名に鎮圧と加勢を命じた。しかし一揆勢は原城に立て籠もって抗戦し、戦闘は長期化した。
当初、幕府軍の総大将は板倉重昌であり、信綱は戸田氏鉄と共に一揆鎮圧後の仕置・戦後処理のために派遣されていた。
だが寛永１５年（１６３８年）１月１日に重昌が戦死。石谷貞清も重傷を負ったため、代わって信綱が幕府軍の総大将に就任することになった。
１月１１日には篭城する一揆軍に対してオランダ船のデ・ライブ号に要請して援護射撃をさせた。 １月２８日に副将格の戸田氏鉄が負傷するなど一揆の抵抗も激しく、信綱は立花宗茂、水野勝成、黒田一成ら戦陣経験がある老将達と軍議が行われて兵糧攻めに持ち込んだ。
この結果、２月下旬には一揆の兵糧はほぼ尽きてしまい、２月２８日までに原城を陥落させた。信綱は一揆の総大将である天草四郎の首実検を行い、さらし首とした。
このとき信綱の家臣６名も戦死し、手負い１０３名であった。３月１日には原城を破却して捕らえた者は斬首してさらした。また松倉勝家・寺沢堅高両名も一揆を招いた責任ありとして処罰を言い渡した。
幕藩体制の完成
戦後、一揆鎮圧の勲功を賞され、寛永１６年（１６３９年）１月５日には３万石加増の６万石で川越藩に移封された。信綱は城下町川越の整備、江戸とを結ぶ新河岸川や川越街道の改修整備、玉川上水や野火止用水の開削、農政の振興などにより藩政の基礎を固めた。
島原の乱後、信綱はキリシタン取締りの強化や武家諸法度の改正、ポルトガル人の追放を行なった。またオランダ人を長崎の出島に隔離して鎖国制を完成させた。
寛永１５年（１６３８年）１１月に土井利勝らが大老になると、信綱は老中首座になって幕政を統括した。寛永１６年（１６３９年）８月に江戸城本丸が焼失すると、その再建の惣奉行を務めた。
慶安元年（１６４８年）４月に養父の正綱が死去した際には銀１００枚を賜ったが、その遺領は実子の松平正信や松平正朝に継がせて自らは拒絶した。この頃は家光実父の台徳院（秀忠）、生母の崇源院の法事奉行を務めている。