やがて政争で失脚した細川清氏などの有力武将が南朝勢力に加担し、正平１６年/康安元年（１３６１年）１２月には細川清氏や楠木正儀、石塔頼房らに京都を占領され、義詮は後光厳天皇を奉じて近江に逃れ、義満はわずかな家臣に守られて建仁寺に逃れた後、北野義綱に護衛されて赤松則祐の居城・播磨白旗城への避難を余儀なくされた。
この後しばらくの間、則祐により義満は養育される。翌年、幕府・北朝側が京都を奪還したため帰京しているが、帰途で摂津に泊まった際にその場所（明石・須磨あたり）の景色がよいことを気に入り、「ここの景色はよいから、京都に持って帰ろう。
お前達が担いで行け」と家臣らに命じ家臣らはその気宇壮大さに驚いたという。
京都に帰還した義満は新しく管領となった斯波義将に養育され、正平１９年/貞治３年（１３６４年）３月に７歳で初めて乗馬した。
正平２０年/貞治４年（１３６５年）５月には矢開の儀を行ない、６月には七条の赤松則祐屋敷で祝儀として馬・鎧・太刀・弓矢等の贈物を受けるなど、養父である則祐とは親交を続けた。
正平２１年/貞治５年（１３６６年）１２月７日には後光厳天皇から名字を義満と賜り、従五位下に叙せられた。
なお、このとき尊義という諱も呈示されたが、柳原忠光により義満が撰ばれたという。
貞治5年/正平２１年（１３６６年）８月に貞治の変が起こって斯波高経・義将父子が失脚すると、叔父の足利基氏の推挙により細川頼之が後任の管領に任命された。
この頃の義満は祖母の赤橋登子の旧屋敷に移ったり、赤松則祐の山荘に立ち寄ったりしている。
家督・将軍職義満の相続
正平２２年/貞治６年（１３６７年）１１月になると父・義詮が重病となる。義詮は死期を悟り、１１月２５日に義満に政務を委譲し、細川頼之を管領として義満の後見・教導を託した。
朝廷は１２月３日に義満を正五位下・左馬頭に叙任した。１２月７日に義詮は死去し、義満が第３代将軍として足利将軍家を継いだ。
１３６８年（正平２３年/応安元年）に評定始が行われ、４月には管領細川頼之を烏帽子親として元服が行われた。このとき、加冠を務める頼之を始め、理髪・打乱・泔坏の四役を全て細川氏一門が執り行った。
１３６９年（正平２４年/応安２年）には正式に将軍に就任した。幕政は管領細川頼之をはじめ、足利一門の守護大名が主導することにより帝王学を学ぶ。頼之は応安大法を実施して土地支配を強固なものにし、京都や鎌倉の五山制度を整えて宗教統制を強化した。
また南朝最大の勢力圏であった九州に今川貞世（了俊）・大内義弘を派遣して、南朝勢力を弱体化させ幕府権力を固めた。
さらに京都の支配を強化するために、１３７０年（応安３年）に朝廷より山門公人（延暦寺及びその支配下の諸勢力及びその構成員）に対する取締権を与えられた。
１３７５年（永和元年）、二十一代集の２０番目にあたる新後拾遺和歌集は義満の執奏により後円融院が勅撰を下命した。
１３７８年（天授４年/永和４年）には、邸宅を三条坊門より北小路室町に移し、幕府の政庁とした。移転後の幕府（室町第）はのちに「花の御所」と呼ばれ、今日ではその所在地により室町幕府と呼んでいる。
義満は、朝廷と幕府に二分化されていた京都市内の行政権や課税権なども幕府に一元化するとともに、守護大名の軍事力に対抗しうる将軍直属の常備軍である奉公衆を設け、さらに奉行衆と呼ばれる実務官僚の整備をはかった。
１３８２年（永徳２年）には開基として相国寺の建立を開始し、翌年には自らの禅の修行場として塔頭鹿苑院も創建する。
１３８５年（元中２年/至徳２年）には東大寺・興福寺などの南都寺院を参詣、１３８８年（元中５年/嘉慶2年）には駿河で富士山を遊覧し、１３８９年（元中6年/康応元年）には安芸厳島神社を参詣するなど、視察を兼ねたデモンストレーション（権力示威行為）を行っている。
しかし、元中５年/嘉慶２年（１３８８年）８月１７日には、紀伊国和歌浦玉津島神社参詣遊覧の帰りに、南朝の楠木正勝の襲撃を受け、南朝に情報網を張っていた山名氏清のおかげでかろうじて命を救われるなど（平尾合戦）、これらの視察もいまだ安全といえる状況ではなかった（『後太平記』）。
権力強化と南北朝合一
１３７９年（天授５年/康暦元年）、義満は反頼之派の守護大名である斯波義将や土岐頼康らに邸を包囲され頼之の罷免を求められ、頼之は罷免される（康暦の政変）。
後任の管領には義将が任命され、幕政の人事も斯波派に改められる。
頼之に対しては追討令が下されるが翌年には赦免されて宿老として幕政に復帰しており、また政変後に義満の将軍権力が確立している事から斯波・細川両派の抗争を利用して相互に牽制させていたと考えられている。
頼康の死後、分裂して争う土岐氏の内紛につけ込んで土岐氏を討伐した（土岐康行の乱）。
１３９１年（元中８年/明徳２年）には山名氏の内紛に介入し、１１か国の守護を兼ねて「六分一殿」と称された有力守護大名・山名氏清を挑発して挙兵させ、同年１２月に討伐する（ 明徳の乱）。