元亀元年（１５７０年）、岡崎から遠江国の曳馬に移ると、ここを浜松と改名し、浜松城を築いてこれを本城とした。今川氏真も浜松城に迎え庇護する。また信長を助け、金ヶ崎の戦いに参戦したほか、朝倉義景・浅井長政の連合軍との姉川の戦いでは活躍を見せた。
本能寺の変と天正壬午の乱[
天正１０年（１５８２年）５月、駿河拝領の礼のため、信長の招きに応じて降伏した穴山信君とともに居城・安土城を訪れた。
６月２日、堺を遊覧中に京で本能寺の変が起こった。このときの家康の供は小姓衆など少人数であったため極めて危険な状態となり、一時は狼狽して信長の後を追おうとするほどであった。
しかし本多忠勝に説得されて翻意し、服部半蔵の進言を受け、伊賀国の険しい山道を越え加太越を経て伊勢国から海路で三河国に辛うじて戻った（神君伊賀越え）。その後、家康は明智光秀を討つために軍勢を集めて尾張国鳴海まで進軍したが、このとき中国地方から帰還した羽柴秀吉によって光秀がすでに討たれたことを知った。
一方、織田氏の領国となっていた旧武田領の甲斐国と信濃国では大量の一揆が起こった。さらに、越後国の上杉氏、相模国の北条氏も旧武田領への侵攻の気配を見せた。
旧武田領国のうち上野一国と信濃小県郡・佐久郡の支配を担っていた滝川一益は、旧武田領を治めてまだ３ヶ月ほどしか経っておらず、軍の編成が済んでいなかったことや、武田遺臣による一揆が相次いで勃発したため、滝川配下であった信濃国の森長可と毛利秀頼は領地を捨て畿内へ敗走した。
また、甲斐一国と信濃諏訪郡支配を担った河尻秀隆は一揆勢に敗れ戦死するなど緊迫した状況にあった。追い打ちをかけるように、織田氏と同盟関係を築いていた北条氏が一方的に同盟を破り、北条氏直率いる６万の軍が武蔵・上野国境に襲来した。
滝川一益は北条氏直を迎撃、緒戦に勝利するも敗北、尾張国まで敗走した。このため、甲斐・信濃・上野は領主のいない空白地帯となり、家康は武田氏の遺臣・岡部正綱や依田信蕃、甲斐国の辺境武士団である武川衆らを先鋒とし、自らも８，０００人の軍勢を率いて甲斐国に攻め入った（天正壬午の乱）。
一方、甲斐・信濃・上野が空白地帯となったのを見た北条氏直も、叔父・北条氏規や北条氏照ら５万５，０００人の軍勢を率いて碓氷峠を越えて信濃国に侵攻した。北条軍は上杉軍と川中島で対峙した後に和睦し、南へ進軍した。家康は甲府の尊躰寺・一条信龍屋敷に本陣を置いていたが、新府城（韮崎市中田町中條）に本陣を移すと七里岩台上の城砦群に布陣し、若神子城（北杜市須玉町若神子）に本陣を置く北条勢と対峙した。
ここに徳川軍と北条軍の全面対決の様相を呈したが、依田信蕃の調略を受けて滝川配下から北条に転身していた真田昌幸が徳川軍に再度寝返り、その執拗なゲリラ戦法の前に戦意を喪失した北条軍は、板部岡江雪斎を使者として家康に和睦を求めた。
和睦の条件は、上野国を北条氏が、甲斐国・信濃国を徳川氏がそれぞれ領有し、家康の次女・督姫が氏直に嫁ぐというものであった。
こうして、家康は北条氏と縁戚・同盟関係を結び、同時に甲斐・信濃（北信濃四郡は上杉領）・駿河・遠江・三河の５ヶ国を領有する大大名へとのし上がった。
小牧・長久手の戦いから豊臣政権への臣従
信長死後の織田政権においては織田家臣の羽柴秀吉が台頭し、秀吉は信長次男・織田信雄と手を結び、天正１１年（１５８３年）には織田家筆頭家老であった柴田勝家を賤ヶ岳の戦いで破り、さらに影響力を強めた。
信雄は天正壬午の乱において家康と北条氏の間を仲裁しており、賤ヶ岳の戦い後の織田政権においては信長嫡孫・三法師（織田秀信）を推戴する秀吉と対立し、信雄は家康に接近して秀吉に対抗した（『岩田氏覚書』）。
天正１２年（１５８４年）３月、信雄が秀吉方に通じたとする家老を粛清した事件を契機に合戦が起こり、家康は３月１３日に尾張国へ出兵し信雄と合流する。当初、両勢は北伊勢方面に出兵していたが、１７日には徳川家臣・酒井忠次が秀吉方の森長可を撃破し（羽黒の戦い）、家康は２８日に尾張国小牧（小牧山）に着陣した。
秀吉率いる羽柴軍本隊は、尾張犬山城を陥落させると楽田に布陣し、４月初めには森長可・池田恒興らが三河国に出兵した。４月９日には長久手において両軍は激突し、徳川軍は森・池田勢を撃退した（小牧・長久手の戦い）。「家康公の天下を取るは大坂にあらずして関ケ原にあり。関ケ原にあらずして小牧にあり」といわれた。
小牧・長久手の戦いは羽柴・徳川両軍の全面衝突のないまま推移し、一方で家康は北条氏や土佐国の長宗我部氏ら遠方の諸大名を迎合し、秀吉もこれに対して越後国の上杉氏や安芸国の毛利氏、常陸国の佐竹氏ら徳川氏と対抗する諸勢力に呼びかけ、外交戦の様相を呈していった。秀吉と家康・信雄の双方は同年９月に和睦し、講和条件として、家康の次男・於義丸（結城秀康）を秀吉の養子とした。
戦後の和議は秀吉優位であったとされる。越中国の佐々成政が自ら、厳冬の飛騨山脈を越えて浜松の家康を訪ね、秀吉との戦いの継続を訴えたが、家康は承諾しなかった。
天正１３年（１５８５年）に入ると、紀伊国の雑賀衆や土佐国の長宗我部元親、越中国の佐々成政ら、小牧・長久手の戦いにおいて家康が迎合した諸勢力は秀吉に服属している。さらに秀吉は７月１１日に関白に補任され、豊臣政権を確立する。
これに対して家康は東国において武田遺領の甲斐・信濃を含めた５ヶ国を領有し相模国の北条氏とも同盟関係を築いていたが、北条氏との同盟条件である上野国沼田（群馬県沼田市）の割譲に対して、沼田を領有していた信濃国上田城主・真田昌幸が上杉氏・秀吉方に帰属して抵抗した。
家康は大久保忠世・鳥居元忠・平岩親吉らの軍勢を派兵して上田を攻めるが、昌幸の抵抗や上杉氏の増援などにより撤兵している（第一次上田合戦）。
勢力圏拡大の一方で、徳川氏の領国では天正１１年（１５８３年）から１２年（１５８４年）にかけて地震や大雨に見舞われ、特に天正１１年５月から７月にかけて関東地方から東海地方一円にかけて大規模な大雨が相次ぎ、徳川氏の領国も「５０年来の大水」に見舞われた。その状況下で北条氏や豊臣政権との戦いをせざるを得なかった徳川氏の領国の打撃は深刻で、三河国田原にある龍門寺の歴代住持が記したとされる『龍門寺拠実記』には、天正１２年に小牧・長久手の戦いで多くの人々が動員された結果、田畑の荒廃と飢饉を招いて残された老少が自ら命を絶ったと記している。
徳川氏領国の荒廃は豊臣政権との戦いの継続を困難にし、国内の立て直しを迫られることになる。