清洲同盟から三河国平定
永禄３年（１５６０年）５月、桶狭間の戦いで先鋒を任され、大高城の鵜殿長照が城中の兵糧が足りないことを義元に訴えたため、義元から兵糧の補給を命じられた。しかし織田軍は大高城を包囲しており、兵糧を運び込むには包囲を突破する必要があった。
そこで５月１８日、鷲津砦と丸根砦の間を突破して、小荷駄を城中に送り込み、全軍無事に引上げた。翌１９日、丸根の砦を攻め落とし、朝比奈泰能は鷲津の砦を攻め落とした。
義元が織田信長に討たれた際、大高城で休息中であった元康は、大高城から撤退。松平家の菩提寺である大樹寺に入り、自害しようとしたが住職の登誉天室に諭されて考えを改める。
その後、今川軍が放棄した岡崎城に入ると独自の軍事行動をとり、早い段階で今川からの独立を果たそうとする。また桶狭間の戦いの直後から、元康は今川・織田両氏に対して軍事行動を行う両面作戦を行ったとする説もある。
更に近年の新説として、桶狭間での勝利に乗じた織田軍の三河侵攻を警戒した今川氏真がこれに備えるために元康の岡崎城帰還を許したとする説も出されている。
永禄４年（１５６１年）２月、元康は将軍・足利義輝に嵐鹿毛とよばれる駿馬を献上して室町幕府との直接的な関係を築くことで、独立した領主として幕府の承認を取り付けようとしている。４月、元康は東三河における今川方の拠点であった牛久保城を攻撃、今川氏からの自立の意思を明確にした。
折しも今川氏の盟友であった武田信玄、北条氏康は、関東管領・上杉憲政を奉じた長尾景虎（上杉謙信）の関東出兵（小田原城の戦い）への対応に追われており、武田・北条からの援軍は来ないという判断があったとされる。
また、桶狭間の戦い直後は三河の今川方をまとめて織田方の侵攻と対峙していた元康が三河への軍事的支援を後回しにして同盟国の武田・北条支援に動く氏真に失望して、援軍を得られないまま織田氏に抵抗を続けるよりも織田氏と結んで独立を図った方が領国維持の上で得策と判断したとする見方もある。
この事態は義元の後を継いだ今川氏真には痛恨の事態であり、後々まで「松平蔵人逆心」「三州錯乱」などと記して憤りを見せている。その後も元康は藤波畷の戦いなどに勝利して、西三河の諸城を攻略する。
永禄５年（１５６２年）には、先に今川氏を見限り織田氏と同盟を結んだ伯父・水野信元の仲介もあって、今川氏と断交して信長と同盟を結んだ（清洲同盟）。一方、将軍・足利義輝や北条氏康は松平・今川両氏の和睦を図るが実現しなかった。
翌年には、義元からの偏諱である「元」の字を返上して元康から家康と名を改めた。
永禄７年（１５６４年）、三河一向一揆が勃発するも、苦心の末にこれを鎮圧。こうして岡崎周辺の不安要素を取り払うと、対今川氏の戦略を推し進めた。東三河の戸田氏や西郷氏といった土豪を抱き込みながら、軍勢を東へ進めて鵜殿氏のような敵対勢力を排除していった。
遠江国で発生した国衆の反乱（遠州忿劇）の影響で三河国への対応に遅れる今川氏との間で宝飯郡を主戦場とした攻防戦を繰り広げた後、永禄９年（１５６６年）までには東三河・奥三河（三河国北部）を平定し、三河国を統一した。
この際に家康は、西三河衆（旗頭:石川家成（後に石川数正））・東三河衆（旗頭:酒井忠次）・旗本の三備の制への軍制改正を行い、旗本には旗本先手役を新たに置いた。
「徳川」への改姓
永禄９年（１５６６年）、朝廷から藤原氏とされ従五位下三河守に叙任され、直前か同時に「徳川」に改姓した。
これを朝廷に要求する際には多少の工夫を要した。松平家は少なくとも清康の時代から「新田氏支流世良田氏系統の清和源氏」であると自称していたが、徳川と事前に改姓していたか、この藤原氏への乗り換えと同時かは不明だが、正親町天皇より「清和源氏の世良田氏が三河守を任官した前例はない」と拒否された。
そこで家康は近衛前久に相談した。前久は対処したが、吉田兼右が万里小路家で先例に当たる系譜文書「徳川（根元は得川）は源氏だがもう一つの流れに藤原氏になった例がある」を発見し写しを譲渡され申請に使用した。
この得川の末だと藤原氏を名乗る特例ともいえる措置を得て、家康は従五位下三河守に叙任された（近衛家文書）。この先例とされたのは松平氏の祖とされる新田氏庶流の世良田三河守頼氏で、藤原氏となったのは嫡男有氏とその弟教氏で、松平清康の世良田改姓とつなげたとの説がある。
この勅許に関連した改姓で当面は徳川姓を名乗るのは家康一人であり、松平氏一族や家臣団統制に役立った。この改姓に伴い家康は「本姓」を「藤原氏」としているが、後に源氏に復している（#源氏への復姓時期について）。
遠江今川領への侵攻
永禄１１年（１５６８年）、信長が室町幕府13代将軍・足利義輝の弟・義昭を奉じて上洛の途につくと、家康も信長への援軍として松平信一を派遣した。同年１月１１日、家康は左京大夫に任命されている（『歴名土代』）。左京大夫は歴代管領の盟友的存在の有力守護大名に授けられた官職であり、これは義昭が信長を管領に任命する人事に連動した武家執奏であったとみられる。
だが、信長は管領就任を辞退したことから、家康も依然として従来の「三河守」を用い続けた。
同年１２月６日、甲斐国の武田信玄が駿河今川領への侵攻を開始すると（駿河侵攻）、家康は酒井忠次を取次役に遠江割譲を条件として武田氏と同盟を結び、13日、遠江国の今川領へ侵攻し曳馬城を攻め落とし、軍を退かずに遠江国で越年する。
武田氏との今川領分割に関して、徳川氏では大井川を境に東の駿河国を武田領、西の遠江国を徳川領とする協定を結んでいたとされる（『三河物語』）。しかし永禄１２年（１５６９年）１月８日、信濃国から武田家臣・秋山虎繁（信友）による遠江国への侵攻を受け、武田氏とは手切となった。
５月に駿府城から本拠を移した今川氏真の掛川城を攻囲。籠城戦の末に開城勧告を呼びかけて氏真を降し、遠江国を支配下に置く（遠江侵攻）。氏真と和睦すると家康は北条氏康の協力を得て武田軍を退けた。以来、東海地方における織田・徳川・武田の関係は、織田と他2者は同盟関係にあるが徳川と武田は敵対関係で推移する。