光秀が謀反を起こした理由については定説が存在せず、「日本史の謎」[15]「永遠のミステリー」などと呼ばれ、専門の中世史研究家ではない人々も含めて多種多様な説が発表されている。
天正１０年（１５８２年）３月１１日に武田勝頼・信勝親子を天目山に追い詰めて自害させた織田信長は、３月２７日、２日に名城・高遠城を攻略した信忠に、褒美と共に「天下支配の権も譲ろう」との言葉も贈って褒め称えた。
信長は甲府より返礼に来た信忠を諏訪に残して軍勢を現地解散すると、僅かな供廻りだけをつれて甲斐から東海道に至る道を富士山麓を眺めながら悠々と帰国の途に就いた。
４月３日には新府城の焼け跡を見物。かつての敵、信玄の居館・躑躅ヶ崎館跡の上に建てられた仮御殿にしばらく滞在し、４月１０日に甲府を出立した。長年の宿敵を倒し、立派な後継者の目途もついて、信長にとって大変満足な凱旋となった。
天下を展望すると、東北地方においては、伊達氏・最上氏・蘆名氏といった主な大名が信長に恭順する姿勢を見せており、関東では後北条氏がすでに天正８年（１５８０年）には同盟の傘下に入っていて、佐竹氏とも以前より外交関係があったので、東国で表だって信長に逆らうのは北陸の上杉氏を残すのみとなった。
北条氏政・氏直親子は甲州に共同で出陣する約束をしていたが、戸倉城を攻略した後は何ら貢献できなかったので、３月２１日に酒・白鳥徳利を、２６日には諏訪に米俵千俵を献じ、４月２日には雉５００羽、４日には馬１３頭と鷹３羽と、短期間で立て続けに献上品を送って誼を厚くしようとした。
しかし、この時の馬と鷹はどれも信長が気に入らずに返却されている。他方で、信長は長年の同盟者である徳川家康には駿河１国を贈ったが、家康は領国を通過する信長一行を万全の配慮で接待し、下士に至るまで手厚くもてなしたので、信長を大いに感心させた。これら信長の同盟者はもはや次の標的とされるよりもその威に服して従属するという姿勢を鮮明にしていた。
西に目を転じると、中国地方では、毛利氏との争いが続き、四国でも長宗我部氏が信長の指図を拒否したことから交戦状態に入った（詳細は後述）が、九州においては大友氏と信長は友好関係にあり、島津氏とも外交が持たれていて、前年６月には准三宮近衛前久を仲介者として両氏を和睦させたことで、島津義久より貢物を受けている。
信長は天正９年（１５８１年）８月１３日、「信長自ら出陣し、東西の軍勢がぶつかって合戦を遂げ、西国勢をことごとく討ち果たし、日本全国残るところなく信長の支配下に置く決意である」と、その意向を繰り返し表明していたが、上月城での攻防の際は重臣が反対し、鳥取城攻めの際には出陣の機会がなかった。
その間に伊賀平定を終えて（高野山を除く）京都を中心とした畿内全域を完全に掌握したことから、次こそ第３次信長包囲網を打倒し、西国最大の大名である毛利氏を討つという意気込みを持っていた「甲州征伐」、「清洲同盟」、「甲越同盟」、および「中国攻め」も参照
他方で信長は、天正６年（１５７８年）４月９日に右大臣・右近衛大将の官位を辞して以来、無官・散位のままであった。
正親町天皇とは誠仁親王への譲位を巡って意見を異にし、天正９年３月に信長は譲位を条件として左大臣の受諾を一旦は了承したが、天皇が金神を理由に譲位を中止したことで、信長の任官の話もそのまま宙に浮いていたからである。そこで朝廷は、甲州征伐の戦勝を機に祝賀の勅使として勧修寺晴豊（誠仁親王の義兄）を下し、晴豊は信長が凱旋した２日後の天正１０年４月２３日に安土に到着した。『晴豊公記』によれば、４月２５日に信長を太政大臣か関白か征夷大将軍かに推挙するという、いわゆる「三職推任」を打診し、５月４日には誠仁親王の親書を添えた２度目の勅使が訪問したと云う。
２度の勅使に困惑した信長が、森成利（蘭丸）を晴豊のもとに遣わせて朝廷の意向を伺わせると、「信長を将軍に推任したいという勅使だ」と晴豊は答えた。
しかし信長は、６日、７日と勅使を饗応したが、この件について返答をしなかった。そのうちに、５月１７日、備中より待ちわびていた羽柴秀吉からの出馬要請が届いた。
これを受けて信長は出陣を決意し、三職推任の問題はうやむやのまま、本能寺で受難することになった。（続き）
明智光秀の立場
四国・長宗我部問題
これより前、土佐統一を目指していた長宗我部元親は、信長に砂糖などを献上[39]して所領を安堵された。信長は元親の嫡男弥三郎の烏帽子親になって信の字の偏諱を与えるなど友誼を厚くし、「四国の儀は元親手柄次第に切取候へ」と書かれた朱印状を出していた。
信長も当時は阿波・讃岐・河内に勢力を張る三好一党や伊予の河野氏と結ぶ毛利氏と対峙しており、敵の背後を脅かす目的で長宗我部氏の伸長を促したのである。
その際に取次役となったのが明智光秀であり、明智家重臣の斎藤利三の兄頼辰は、奉公衆石谷光政（空然）の婿養子で、光政のもう１人の娘が元親の正室（信親生母）であるという関係性にあった。
ところが、その後三好勢は凋落し、信長の脅威ではなくなった。天正3年（1575年）、河内高屋城で籠城していた三好康長（笑岩）は、投降するとすぐに松井友閑を介して名器「三日月」を献上して信長に大変喜ばれ、一転して家臣として厚遇されるようになる。
同じ頃に土佐を統一した長宗我部氏は、天正８年６月には砂糖三千斤を献じるなど信長に誼を通じる意思を示していた一方で、阿波・讃岐にまで大きく勢力を伸ばして、笑岩の子康俊を降誘し、甥十河存保を攻撃していて、信長の陪臣が攻められる状態ともなっていた。
笑岩は羽柴秀吉に接近して、その姉の子三好信吉を養嗣子に貰い受けて連携しており、笑岩は本領である阿波美馬・三好の２郡を奪われると、天正９年、信長に旧領回復を訴えて織田家の方針が撤回されるように働きかけた。
信長は三好勢と長宗我部氏の調停と称して、元親に阿波の占領地半分を返還するように通告したが、元親はこれを不服とした。
天正１０年正月、信長は光秀を介して長宗我部は土佐１国と南阿波2郡以外は返上せよという内容の新たな朱印状を出して従うように命じ、斎藤利三も石谷空然を通して説得を試みていたが、いずれも不調で、ついには信長三男の神戸信孝を総大将とする四国征伐が行われることになった。